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多发性骨髓瘤药物帕比司他调研小报告

药渡2020-07-01 13:48:02

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药物概况

Panobinostat Lactate,商品名Farydak,由诺华公司研发。FDA于2015年2月批准Farydak联合Velcade (Bortezomib,硼替佐米)和地塞米松(Dexamethasone)用于既往接受至少2种治疗方案包括Velcade和一种免疫调节(IMiD)药物治疗失败的多发性骨髓瘤(myltiple myeloma,MM)患者群体。FDA批准Farydak时附带有一项风险评估及减灾策略,用于宣传和教育医疗卫生专业人员了解可能与Farydak治疗相关的风险。此次批准,也标志着Faryda成为用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的首个组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,该药的表观遗传学活性,可能有助于恢复多发性骨髓瘤细胞的功能。

 

Farydak (Panobinostat)是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,具有一种新的作用机制,通过阻断组蛋白脱乙酰酶(HDAC)发挥作用,该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡,而健康细胞则不受影响。

 

全球III期临床研究(PANORAMA-1)中一项预定义亚组分析(n=193)的疗效和安全性数据。数据显示,在既往接受硼替佐米和一种免疫调节(IMiD)药物治疗的多发性骨髓瘤(MM)群体中,联合标准治疗方案(硼替佐米+地塞米松)治疗时,与安慰剂(PFS=5.8个月,n=99)相比,Farydak延长了中位无进展生存期(PFS=10.6个月,n=94)。此外,Farydak治疗组有59%的患者在治疗后肿瘤缩小或消失,而安慰剂组数据为41%。

 

Farydak为胶囊剂,有10mg、15mg、20mg三种规格,推荐剂量为20mg,每21天为一个疗程,共计8个疗程。 

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国内研发

仅原研公司的进口注册,验证性临床进行中

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市场分析

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤,一种进行性的肿瘤性疾病,多发性骨髓瘤(MM)是第二种最常见的血液癌症,无法治愈且复发率高,其特征为骨髓浆细胞和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG、IgA、IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质过度增生。发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。

 

MM发病率估计为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多数患者年龄>40岁。

 

MM一旦确诊,应按临床理化、细胞遗传学和GEP结果进行危险分成,并制定个体治疗方案。目前普遍认为对于<65岁的患者应先给予短程强化诱导(3D联合诱导),然后给予大剂量的马法兰后实施自体造血干细胞移植巩固,最后根据危险程度进行维持治疗;对于>65岁的患者要先进行长疗程的诱导化疗再根据危险程度进行维持治疗。

 

治疗MM的传统方案有MP(马兰法、强的松)方案、M2方案(马兰法、强的松、长春新碱、阿霉素和地塞米松)、VAD(长春新碱、阿霉素和地塞米松)方案等。临床研究表明:传统的标准方案MP和VAD并不能延长患者的总体生存率,仅在大剂量化疗联合干细胞移植才能改善MM患者的完全缓解率、无事件生存时间及总体生存时间,而老年患者及不能耐受移植术的患者则迫切需要更多更有效的治疗方案。

 

目前国际公认一、二、三线的MM治疗方案为免疫抑制剂(度胺类)或蛋白酶体抑制剂(佐咪类)+地塞米松的联合治疗方案以及3D联合治疗方案。目前已获FDA批准的多发性骨髓瘤治疗药物具体包括:沙利度胺、来那度胺、泊马度胺;硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib;Panobinostat。

 

全球多发性骨髓瘤治疗市场的规模将从2014年的89亿美元增长到2021年的224亿美元。据商业情报供应商GBI Research新的研究称,这代表了稳健的4.6%的复合年增长率。报告称,这种增长将出现在8个主要市场,包括美国、英国、法国、德国、意大利、西班牙、日本及加拿大,增长的动力主要来自于多发性骨髓瘤的盛行及人口的老龄化。同时分析认为亚太地区国家中国、印度、日本及澳大利亚的多发性骨髓瘤治疗市场规模将从2014年的17亿美元增长到2021年的28亿美元。

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临床研究

目前全球范围内Panobinostat进行的临床研究如下:

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专利情况

帕比司他乳酸盐主要专利如下:

化合物及合成方法专利:CN1300110C 授权 专利期至2021-08-30

盐型专利:CN10146672B授权专利期至2027-06-07

合成工艺专利:CN103086944实质审查的生效专利期至2027-06-07

晶型专利: CN101641328B授权专利期至2027-06-07

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合成

帕比司他的合成分为3个部分,如下图所示:

1)2-甲基色胺的合成

2-甲基色胺的合成有2种方法,其一以2-甲基吲哚为原料,经草酰氯缩合后酰化,还原得到2-甲基色胺的合成;另一方法较为简便,以苯肼为原料,与5-氯-2-戊酮经Fisher吲哚合成得到2-甲基色胺。

 

2)4-甲酰基肉桂酸甲酯的合成

方法一以4-甲酰基肉桂酸直接甲酯化;方法二是以相应的溴苯与丙烯酸酯经Heck反应获得,两种方法各具优势,方法一起始原料价格相对较高,方法二反应条件较严格。

 

3)帕比司他的合成

2-甲基色胺与4-甲酰基肉桂酸甲酯经还原胺化后经羟肟酸化既得帕比司他。

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