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抗偏头痛药物调研报告

药事纵横2020-08-03 14:59:48

疾病概况&流行病学


偏头痛(Migraine)是一种常见的慢性神经血管性疾病,其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部,可合并自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光和畏声等症状,约 1/3 的偏头痛患者在发病前可出现神经系统先兆症状。


偏头痛可分为前驱期、先兆期、头痛期和恢复期,但并非所有患者或所有发作均具有上述四期。同一患者可有不同类型的偏头痛发作。偏头痛按发作症状可分为典型偏头痛,普通型偏头痛和串状型头痛。


来自各国的偏头痛年患病率,女性为 3.3%-32.6% ,男性为 0.7%-16.1% 。女性终生患病率可高达25%。我国偏头痛的患病率为9.3%,女性和男性之比为3:1 。预计我国有偏头痛患者1300万。然而,随着经济的快速发展,生活节奏的加快,社会竞争的越发激烈,预计我国偏头痛的发病率只增不减。


偏头痛可发于任何年龄,首次发病多于青春期。青春期前的儿童患病率约为4%,男女差别不大。青春期后,女性患病率增高远较男性显著,约40岁前后达高峰(详见图1)。在不治疗的情况下,偏头痛发作持续时间为18小时(中位数),发作频率为每月1次(中位数)。


                                             

图1 偏头痛发病年龄情况分布


来自 WHO 的数据显示, 2013 年全球疾病负担调查研究结果表明,偏头痛为人类第三位常见疾病,按失能所致生命年损失计算,偏头痛为第 6 位致残性疾病。


偏头痛的发病机制目前尚未完全阐明,如今普遍被接受的观点是偏头痛的产生与局部脑血管过度扩张,刺激这些血管的感觉神经纤维释放出具有血管活性的神经肽,使血浆内蛋白外渗,产生局部无菌性炎症有关。


气候骤变,过度劳累,精神紧张,强光刺激,烈日照射,低血糖,睡眠不足或过度,应用扩血管药物或利血平,食用高酪胺食物,酒精饮料等均可诱发偏头痛发作。


偏头痛直接影响患者的生活质量,有超过1/2的患者可因头痛而影响工作和学习,近 1/3 的患者可因头痛而缺工或缺课。偏头痛除本身所造成的危害外,还可导致脑白质病变、认知功能下降、后循环无症状性脑梗死等。此外,偏头痛还可与多种诸如癫痫、焦虑、抑郁的疾病共患。女性有先兆偏头痛患者出现抑郁以及抑郁伴发焦虑的比例较无先兆偏头痛者高。


◆ 偏头痛间歇期的预防性治疗&急性发作期的治疗


偏头痛因直接影响患者正常的学习,工作和生活,因此对偏头痛的治疗除解除急性头痛发作症状外,需避免偏头痛的各种诱发因素,尽量防止或减少头痛的反复发作。可见,在间歇期和发作期积极进行药物预防性治疗和治疗就显得尤其重要。


预防性治疗药物可减少偏头痛发作的频率,缩短发作的持续时间,减轻疼痛发作的严重程度,减少功能损害,增加急性发作期的疗效。流行病学研究结果表明,约 38% 的偏头痛患者可从偏头痛的预防性治疗中获益,该数据显示对于偏头痛患者而言,预防性治疗和急性止痛治疗同样重要。


★ 间歇期的预防性治疗


偏头痛预防性治疗适宜人群包括:

患者认为头痛使生活质量,工作或学业严重受损;

偏头痛发作频率每月高于2次;

急性期药物治疗无效或患者无法耐受;

存在频繁,长时间或令患者极度不适的先兆,或为偏头痛性脑梗死、偏瘫性偏头痛,伴有脑干先兆偏头痛亚型;

连续 2 个月,每月使用急性期治疗 6-8 次以上;偏头痛发作持续 72 小时以上。


可用于预防性治疗偏头痛的药物主要有:

抗癫痫药物双丙戊酸钠,丙戊酸钠和托吡酯等,

抗抑郁药如阿米替林和文拉法辛等,

β 受体阻滞剂美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔和纳多洛尔等,

5 -羟色胺(5-HT)拮抗剂如苯噻啶和美西麦角,

钙离子拮抗剂尼莫地平等。


由中华医学会疼痛学分会头面痛学组于 2016 年发布的《中国偏头痛防治指南》将包括萘普生,阿司匹林,氟桂利嗪,丙戊酸和托吡酯等在内的 15 种药物被列入偏头痛预防性治疗药物推荐目录中(详见表1)。其中,涉及多个非处方药。这些药物目前均已国产化,且在其主要适应症治疗领域均已取得不可忽视的临床地位。


尽管这些药物并非主要用于预防性治疗偏头痛,甚至有些药物如丙戊酸、托吡酯、普萘洛尔等用于预防性治疗偏头痛还属超说明书用药,但这些在预防性治疗偏头痛方面仍具有不可忽视的临床价值。


表1 偏头痛预防性治疗药物推荐


备注1:

A级推荐:明确显示干预措施利大于弊或弊大于利,多数患者适用于推荐方案,仅少数患者不适合;对于临床医师,大多数应该采取该推荐方案。

B级推荐:利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当。部分患者会选择使用推荐方案,但还有很多人不会,对于临床医师,需认识到不同患者可能适用不同的方法,应该与患者就证据以及他们的意愿进行讨论,帮助他们做出决定。


★急性发作期的治疗



对于偏头痛患者发作时的急性治疗目的则是快速止痛,持续止痛,减少头痛次数的发生,恢复患者功能。


常用偏头痛发作期治疗药物有效性评价标准是:

2 小时后疼痛消失;

2 小时后从中度或重度头痛改善为轻度头痛或无头痛;

疗效具有可重复性,

3 次发作中有 2 次治疗一致有效;

治疗成功后 24 小时内无头痛再发生或无需再次用药治疗。


治疗轻度或中度偏头痛发作的首选药物为各种镇痛药。经临床试验证实对偏头痛发作有效的镇痛药主要有对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林和萘普生等。其中,非甾体类抗炎药通过对环氧化酶的抑制从而影响花生四烯酸代谢,起到阻碍前列腺素合成酶的目的,一方面可改善患者头痛症状,另一方面可对三叉神经节的神经炎症起到抗炎效果。此外,止吐药多潘立酮和甲氧氯普胺等可促进镇痛药重吸收,治疗患者并发的恶心和呕吐症状。


由于昔布类药物存在出现不确定的脑血管不良事件的风险,因此不推荐用于偏头痛急性期治疗;而阿片类药物疗效甚微,缺乏现代临床用药经验,且具有成瘾性,可导致药物过量性头痛并诱发对其他药物的耐药性,故未被推荐常规使用。


由中华医学会疼痛学分会头面痛学组于 2016 年发布的《中国偏头痛防治指南》推荐可用于治疗偏头痛急性发作期的药物详见表 2 。


表2 可用于治疗成人偏头痛发作的镇痛药和止吐药推荐


备注2:同备注1


尽管偏头痛的发病机理尚未完全阐明,但偏头痛的病理生理机制一般被认为是神经血管失调,其中三叉神经-脑血管系统通过释放有强力扩张脑血管作用的降钙素基因相关肽在偏头痛的病理生理中起着关键作用,这种神经肽的释放与头痛相平行,并且其浓度与头痛的强度有很好的相关性。


目前与偏头痛最为有关的神经递质为 5 -羟色胺( 5 – HT ),许多治疗偏头痛的药物通过与5-HT受体作用而发挥疗效。目前,临床中可用于治疗偏头痛急性发作期的特异性药物有麦角胺类药物和曲坦类药物。其中,麦角胺类药物具有直接缩血管作用,其不良反应较大,而作为选择性 5 - HT1B/1D 受体激动剂的曲坦类药物因其良好的临床治疗效果已成为当今偏头痛治疗的首选药物。


麦角胺类药物


在曲坦类药物问世之前,麦角胺类药物是西方国家常用的偏头痛药物。目前临床上用于治疗偏头痛急性发作期的麦角胺类药物主要有酒石酸麦角胺和双氢麦角胺。其中,酒石酸麦角胺通过激动 5 - HT 受体,收缩颅内血管,可使扩张的血管收缩,搏动恢复正常,抑制脑膜血管及脑血管的血浆蛋白外渗,减轻神经源性炎症。


酒石酸麦角胺因与咖啡因合用具有协同作用,提高疗效,减少副作用等临床优势,因此临床中应用最广的主要是酒石酸麦角胺咖啡因片。然而,同为 5 - HT 受体激动剂的双氢麦角胺因其治疗偏头痛的疗效优于麦角胺而应用得更加广泛。双氢麦角胺可静脉给药,具有起效快,恶心及动脉痉挛等副反应较少的特点。


曲坦类药物


曲坦类药物(triptans)上是选择性的 5 –HT 受体激动剂,对偏头痛治疗效果良好,但并不能预防偏头痛发作。首个曲坦类药物舒马普坦于 1991 年率先问世以来,曲坦类药物为偏头痛的治疗开辟了一条新的有效途径。在 1991 年至 2002 年的 12 年间,曲坦类药物发展迅速,期间共有7个曲坦类药物获美国FDA批准上市。


不过,自 2002 年 12 月美国FDA批准最后一款曲坦类药物依利曲坦至今的近 15年的时间里,尚无一款具有突破性的抗偏头痛药物问世。期间,美国 FDA 仅批准 2 款颇具一提的抗偏头痛的药物,一款是含有萘普生和舒马普坦的 Treximet ,另一款则是刚获美国 FDA 适应症进一步扩大的抗癫痫药 Trokendi XR , Trokendi XR 获批的适应症为预防 12 岁及以上成人和青少年偏头痛发作。


特别要说的是, 2013 年 1 月美国FDA曾批准TEVA的舒马曲坦的离子渗透经皮给药系统贴片 Zecuity® , Zecuity® 可提高患者的依从性和顺应性,但因出现烧伤、烫伤等不良反应已于 2016 年 6 月撤市。


综上,在过去的 10 多年里,全球抗偏头痛药物发展缓慢,现有药物远不能满足医疗需求。


表3 美国 FDA 过去 25 年批准的抗偏头痛药物



数据来源:美国FDA官网


舒马普坦(Sumatritan,Imitrex®)


由葛兰素-史克开发,于 1991 年率先在荷兰、丹麦批上市的舒马普坦是首个问世用于治疗偏头痛的曲坦类药物。舒马普坦现已在全球 40 多个国家或地区获批上市,舒马普坦的问世被誉为偏头痛治疗药物领域的一项重要发现,颇具里程碑式意义。如今,舒马普坦已成为治疗偏头痛的金标准药物。


舒马普坦的上市给药途径有口服给药、皮下给药和鼻腔给药。研究结果表明,皮下给药时的生物利用度可达 96% ,但口服给药仅 14% ,主要原因是舒马普坦具有明显的首过代谢效应和吸收不完全所致。尽管舒马普坦生物利用度较低,但经口服后 2 小时内的有效率可达 60 - 80% ,优于麦角胺咖啡因片剂。


此外,对于那些出现恶心和呕吐症状,难以耐受的口服制剂的患者,鼻喷剂则是一种快速而有效的选择。与皮下给药相比,其具有使用简便,减轻头痛起效快的优势。


尽管本品已国产化,但上市剂量为口服固体制剂。其中,天津华津和先声药业生产的是片剂,湖南九典生产的是胶囊剂(详见表3 )。值得一提的是,中国医药研究开发中心有限公司开发的鼻喷雾剂已于 2016 年 3 月获临床批件。尽管如此,舒马普坦鼻喷雾剂的国产化仍需时日。


佐米曲普坦(Zolmitriptan,Zomig®)


由阿斯利康开发的佐米曲普坦是一种高选择性的 5 - HT1B/1D 受体激动剂,用于治疗各种偏头痛的急性发作,其药理作用与舒马普坦相似。佐米曲普坦最早于 1997 年率先在英国获准上市,于 1998 年获美国 FDA 批准上市,获批剂型有片剂,口腔崩解片和鼻喷剂。与舒马普坦相比,佐米曲普坦具有生物利用度高( 40% 对 14% ),起效更快( 1 小时可达 75% 的 Cmax )并可维持疗效 6 小时的特点。


除阿斯利康已在中国进口片剂外,国内已有数家企业获我国 CFDA 颁发生产批文。其中,片剂有 10 家,胶囊和口腔崩解片分别有2家,分散片和鼻喷剂各 1 家(详见表3)。


那拉曲坦 (Naratriptan,Arnerge®)


那拉曲坦是一种高选择性 5 - HT1B/1D 受体激动剂,由葛兰素-史克开发。那拉曲坦的口服起效时间较长(约需 4 小时),生物利用度约轻微 70% , t1/2 约 6 小时。主要不良反应有头晕,嗜睡和困倦等。


在为期 6 个月的临床试验中观察了口服那拉曲坦2.5mg对偏头痛多次发作的效果,结果 4 小时内 68% 患者的症状缓解, 61% 症状消失;另在为期 12 月的耐受性和药效研究中,于偏头痛发作时给予2.5mg,4小时内70%的症状缓解,64%症状消失,头痛复发率仅为 8% 。


本品尚未进口,亦未国产化。尽管获悉国内已有江苏美通和北京万全阳光已获临床批文(详见表 4 ),但目前未见其开展临床试验相关信息。


表4 那拉曲坦国内注册申报情况



利扎曲普坦(Rizatriptan,Maxalt®)


于 1998 年 6 月获FDA批准的利扎曲普坦是由美国默克开发,上市剂型有片剂和口腔崩解片。利扎曲普坦的口服生物利用度约 40-45% ,具有起效快(达峰时间 tmax 约为 1 小时)的特点。


本品尚未进口,但已国产化。迄今为止,国内有 4 家企业已获我国 CFDA 颁发生产批文,所涉剂型为片剂和胶囊(详见表3 )。


阿莫曲坦(almotriptan,Almogran®)


由 Almirall 开发的阿莫曲坦于 2001 年 5 月获 FDA 批准,适用于有无先兆的急性偏头痛成人患者。与其它曲坦类药物相比,阿莫曲坦具有口服生物利用度更高(约为 70-80% ),起效更快(起效时间仅 30 分钟),效能高,维持时间长,复发率低,且与其它药物无交叉反应,不良反应发生率低的特点。


本品尚未进口,亦尚未国产化。迄今为止,国内已有多家企业向我国 CFDA 提出有关本品的注册申请,且已获临床批文,详见表5。


表5 阿莫曲坦国内注册申报情况



夫罗曲坦(Frovatriptan,Frova®)


于 2001 年11月获美国 FDA 批准的夫罗曲坦克服了舒马普坦口服生物利用度低(夫罗曲坦的口服生物利用度为22-30%), t1/2 短(夫罗曲坦的 t1/2 为 26 小时),复发率高的缺点,是成人中,重度偏头痛发作的有效治疗药物。夫罗曲坦治疗偏头痛时耐受性良好,不良反应轻微。


本品尚未进口,亦尚未国产化,目前国内已有南京华威和四川滇虹已获临床批文,详见表 6 。


表6夫罗曲坦国内注册申报情况


依利曲坦(Eletriptan,Relpax®)


由辉瑞开发的依利曲坦于 2002 年 12 月获美国 FDA 批准上市。依利曲坦经口服后吸收迅速,生物利用度为50%,半衰期为 5 小时,达峰时间为 2.8 小时,可透过血脑屏障,且对心血管系统副作用较小。


本品尚未进口,亦尚未国产化。迄今为止,国内仅济南久创化学有限责任公司向我国 CFD 提出有关本品的注册申报(原料药和片剂的受理号分别为 CXHL1300900 和 CXHL1300901 ),且已于 2016 年获临床批文。


舒马普坦/萘普生(Sumatriptan/Naproxen,Treximet®)


Pernix 的 Treximet® 是用于紧急治疗成人或无先兆的偏头痛发作。 Treximet® 是美国 FDA 迄今为止唯一批准的一个将曲坦类药物与镇痛药结合起来针对偏头痛多种发病机制的复方药物。临床研究结果显示, Treximet® 有效解除偏头痛的作用可持续 2-24 小时,疗效优于单用舒马普坦。


本品尚未进口,亦尚未国产化。不过,南京华威已向我国 CFDA 提出有关本品的注册申请,且已获临床批文(受理号: CXHL1500982 )。



市场情况


★ 全球市场情况



于上世纪 90 年代问世的曲坦类药物驱动了全球抗偏头痛药物市场的增长, 2005年全球偏头痛药物市场已达 35 亿美元。近年来,因尚无具有突破性的抗偏头痛药物问世,加之已获批上市的 7 个曲坦类药物先后遭遇专利悬崖而使全球抗偏头痛药物市场呈下降趋势(详见表 7 )。


表7 2015年全球抗偏头痛药物排名情况



数据来源:IMS


来自 IMS 的数据显示,最近 5 年全球抗偏头痛药物市场一度呈下滑趋势,但下滑趋势缓慢(详见图 2 )。 2011 年全球抗偏头痛药物市场为 37.46 亿美元,时至 2015 年时仅 33.95 亿美元,同比增长 -2.88% 。从表 6 还可获悉, 2015 年全球抗偏头痛品牌药中,尚无一款药物销售额突破十亿美元。即使市场表现最好的 Relpax 的销售额也未突破5亿美元。 Relpax 的核心专利 US5545644 已于 2016 年 12 月 26 日到期,随着通用名药物的市场准入,预计未来几年 Relpax 的销售额将呈下滑趋势。


从表 6 还可获悉, Pernix 的 Treximet® 在上市后的第 7 年( 2015 年)突破1亿美元的全球销售额。 Treximet® 是美国 FDA 批准的唯一一个复方制剂。在偏头痛药物暂无新品输出的最近几年里,预计 Treximet® 将凭借其良好的临床疗效和安全性在专利到期前的未来几年,其市场空间仍有望继续增值。

图2 全球抗偏头痛药物近5年市场走势(数据来源:IMS)



★ 国内市场情况



偏头痛的药物治疗包括头痛间歇期预防性治疗和头痛发作期治疗,所涉药物包括非处方药和处方药。其中,可用于预防性治疗偏头痛的药物类型较多,主要有镇痛药,抗癫痫药物,抗抑郁药和降压药等。在这些预防性治疗药物中,不乏有部分药物属超说明书用药。用于治疗偏头痛发作期治疗的药物主要为镇痛药,止吐药,麦角胺类和曲坦类药物。


我国目前临床上用于治疗偏头痛的麦角胺类药物主要是麦角胺咖啡因片(详见表8 )。曲坦类药物是目前唯一一类仅针对偏头痛开发的药物,其疗效优于麦角胺类药物。鉴于目前临床上可用于预防或治疗偏头痛的药物众多,且涉及多种药物均为扩大适应症用药,因此个人认为国内抗偏头痛药物市值实际上难以真实预估。


表8 国内麦角胺类抗偏头痛药物生产企业情况


在美国 FDA 批准的 8 个含有曲坦类的药物中,仅阿斯利康的佐米曲普坦进口中国,另7个药物目前均尚未进口中国。国内方面,除 Treximet® 外,尽管其余7个药物均已不再涉及知识产权方面问题,但目前仅舒马普坦,佐米曲普坦和利扎曲普坦已国产化(详见表 3 )。可见,无论是原研公司还是国内本土企业对偏头痛这一领域的开发均持保守态度。此外,曲坦类药物的给药途径涉及皮下给药,口服给药和鼻腔给药等以满足不同患者的临床需求,国内企业关注度仍集中在传统口服片剂上,给药途径并未多元化。


来自令狐药讯的数据显示,近年来我国曲坦类抗偏头痛药物重点城市样本医院销售金额逐年呈上升趋势(详见图 3 ),2016年销售金额为 641.78 万元,同比增长 21.86% 。其中,舒马普坦,佐米曲普坦和利扎曲普坦的市场占比分别为 0.95% , 29.64% 和 69.41% 。


图3 最近5年我国曲坦类药物市场走势(单位:元)


与全球抗偏头痛药物市场呈下滑趋势相比,国内曲坦类抗偏头痛药物市场刚刚起步。综合国内曲坦类药物注册信息可知,预计未来几年,国内曲坦类抗偏头痛药物市场将持续增长,原因主要是未来几年国内将有曲坦类药物陆续获批。尽管原研阿斯利康的佐米曲普坦已进口中国,且有多家企业已获生产批文,但国内佐米曲普坦市场表现平平,国内近 70% 的市场已被利扎曲普坦占有,而舒马普坦仅占1%,似乎已有逐渐被退出市场之趋势



◆ 结语


偏头痛药物病理机制未完全阐明,因此目前尚无可完全治愈偏头痛的药物。曲坦类药物是唯一一种针对偏头痛而开发的抗偏头痛药物,但偏头痛药物不能用于间歇期的预防性治疗。现有药物完全不能满足临床需求。


近年来因无突破性的抗偏头痛药物问世,因此全球抗偏头痛药物市场表现平平。与全球抗偏头痛药物产品结构及市场相比,国内产品结构单一,在美国 FDA 获批上市的 8 种含有曲坦类药物中,国内仅有3种上市,其余5种尚处于注册申报阶段,距离上市时间仍有相当长的一段距离。


在过去的10多年里,国内企业对曲坦类抗偏头痛药物关注度不高,主要原因如下:

( 1 ) 与国内对偏头痛的认知以及用药习惯有关。

全国医疗水平参差不齐,三,四线城市医疗机构对偏头痛的诊断和认识过于保守,且国内医患关系对偏头痛的教育不足,不少患者对偏头痛的认识仍停留在服用镇痛药,中医药调理或卧床休息等处理措施上,并未积极就医。此外,除阿斯利康外,尚无颇具实力的原研公司介入国内抗偏头痛药物这一领域,国内医患对偏头痛的认知尚未取得实质性进步,医患教育仍有很长的一段路要走。不过,随着我国2016年版《中国偏头痛防治指南》的深化,预计未来几年国内患者对偏头痛的认知将逐渐深化。


( 2 ) 与镇痛药相比,曲坦类药物价格普遍较高(国内已获准上市的3种曲坦类药物中标价详见表 9 ),且这些药物均属“非基药”类药物,加之患者对偏头痛理解不够深入,从经济的角度,患者更宁愿选择价格低廉的镇痛药。


表9 国内曲坦类药物中标价

数据来源:药智网


( 3 ) 目前医药行业内的药品研发周期长,投资风险高,从效益/投资风险比考虑,制药企业更愿意花同样的钱开发已取得医患关系高度认可的领域,或市场容量更大,市场成熟度更高的品种。毕竟,仅靠国内本土企业微薄的力量对其产品进行宣传,市场开发并不足以改变长久以来早已固化的治疗模式和用药习惯。


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