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【艾滋病行业报告】创新引领,方兴未“艾”

广证恒生新三板研究极客2020-07-31 13:54:40

证券研究报告


  • 本篇报告亮点:


1)为市场上首篇艾滋病行业深度报告。2)我们认为国家免费用药政策的用药并不能满足患者需求,抗艾创新药大有可为。


  • 艾滋病已成为一种药物可控的慢性疾病

艾滋病是当前全球范围内最棘手的医学难题之一,鸡尾酒疗法使艾滋病成为一种慢性病,治愈疗法仍在不断探索。艾滋病治疗的探索可分为三个阶段:1)初步探索,早期抗艾药多为单一用药,患者容易产生耐药性。2)鸡尾酒疗法使艾滋病由绝症发展为慢性病,鸡尾酒疗法使得艾滋病发病和死亡人数下降了近50%,是当今全球主要疗法。3)从慢性病到逐渐实现治愈艾滋病,未来发展将从寻求治愈、疫苗预防、持续改良这3个方面进行。


  • 患者需求与官方支持促发展,2022年全球抗艾市场约314~416亿美元 

患者规模增长和当前用药局限性共同驱动。1)国内外患者规模持续扩大,艾滋病用药需求仍在增长。①增量市场:全球新增HIV感染者略有下降,我国艾滋病发病率却持续走高。我国走高或与既往HIV感染者陆续进入发病期、同性传播呈高流行水平、年轻化等有关。②存量市场:国内外存活HIV感染者和AIDS患者的数量均在增长。患者认知率和治疗率的逐步提高将持续扩大存量规模。2)现有药物或易耐药或副作用严重,患者用药诉求未能满足。当前药物仍无法根治,单一用药易产生耐药性,鸡尾酒疗法的副作用复杂且严重。 


国内外官方高度重视,政策资金全方位支持。1)全球:联合国领头艾滋病防治,力争2020年实现“90-90-90”目标。联合国每5年召开特别会议督促各成员国抗艾工作,“90-90-90”倡议推动实现对疫情的控制。2)国内:免费用药政策先把蛋糕做大,高竞争力抗艾新药具有前景。国务院持续关注抗艾防治,每个5年计划都会涵括。国家逐年放开艾滋病免费用药限制,并将抗艾药纳入医保。我们认为免费用药对于创新抗艾药研发企业而言利大于弊,由国家先把市场蛋糕先做大,高疗效、高安全性、低价的抗艾新药在市场竞争中前景广阔。


  • 2022年全球抗HIV市场达314~416亿美元,我国市场2027年约175亿元

1)全球市场:2016年抗HIV市场规模超235亿美元,预计2022年将达314~416亿美元。2)国内市场:2016年我国抗HIV市场约18~25亿元,预计2027年能达175亿元。国内抗HIV药物市场分为政府专项渠道供应和医院自费药。2016年我国重点城市公立医院抗HIV药物销售额为2.92亿元。2017年政府对于国家免费用药范围的抗HIV药物采购费用,金额达6.27亿元。预计我国2016年抗HIV药物市场规模为18~25亿元,   2027年我国抗艾药市场空间能达到175亿元。


  • 吉利德为艾滋病行业霸主,我国创新布局较少

1)全球:吉利德占据全球50%以上市场,创新能力是行业核心竞争力。全球市场中吉利德的占有率攀升至2016年的54%。在研格局也相似,全球目前已有多个在研抗HIV药物,吉利德和GSK等领先。2)我国:抗HIV市场由进口药主导,临床在研1类创新药仅6个,南京前沿进展最快。国内2016年TOP5市场份额占96.5%。仿制药市场市场竞争激烈,创新药市场在研究企业和药物较少。   


  • 建议关注企业:

1)吉利德:全球抗HIV领域当之无愧的龙头。从合作研发三合一制剂到全自主研发四合一制剂,日服一次颠覆传统服药方式。高水平制剂、新药频出保证强大的市场竞争力。2)南京前沿:中国抗艾新药领军企业。3位“千人计划”专家引领高水平研发管理团队。自主研发的艾博韦泰为国内首个治疗艾滋病的创新药、全球第2个长效抗艾新药,将于2018年底左右上市。引进单抗3BNC117联合艾博韦泰打造全球首个长效、全注射配方,有望取代口服。

一、艾滋病已成为一种药物可控的慢性疾病

1.1艾滋病是当前全球范围内最棘手的医学难题之一

艾滋病,全称“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的高病死率恶性传染病。艾滋病的传染源为HIV病毒携带者和艾滋病患者,主要传播途径有性接触传播、血液传播、母婴传播,其中同性恋者、多性伴者、静脉吸毒者等为高危人群。艾滋病仍是当前全球范围内最棘手的医学难题之一,目前仍无相关疫苗可以预防,也没有能有效治愈的药物和方法。


HIV病毒为逆转录病毒,从微观上看其入侵生命周期是:HIV病毒颗粒通过受体进入细胞内,遗传物质单链RNA逆转录合成双链DNA进入细胞核中,整合至宿主细胞的基因组中,随后转录、翻译合成新的病毒蛋白,组装完成的病毒颗粒随后重新释放到细胞外,去侵染更多的宿主细胞,循环往复。在感染的早期,HIV的感染入侵会激发人体免疫反应以消除病毒,机体进入“潜伏期”,等到人体免疫系统已经无法对抗HIV病毒时,机体免疫力开始崩溃,无法抵御细菌、病毒等的侵染,产生各种并发症致患者死亡。

从机体宏观角度看,患者感染HIV后会经历感染早期和无症状期,该过程持续几年甚至几十年,此时患者称为HIV携带者。当患者体内CD4<200/ul时,进入艾滋病期成为艾滋病患者,艾滋病患者主要死于各种机会性感染,如肺结核、肺炎、肿瘤等。1)感染早期:感染后2周左右,患者会出现感染性单核细胞增多的症状,类似于感冒,若不到医院进行检测难以察觉已被感染。2)无症状期:基本上没有跟艾滋病直接相关的症状,这一时期持续几年甚至几十年,现有抗艾药主要是通过控制HIV的浓度来延长无症状期,延长患者存活年限。3)艾滋病期:免疫力低下(CD4<200/ul)产生各种并发症,包括细菌感染(结核、白色念珠菌感染)及病毒感染(带状疱疹、乳头瘤病毒引起的宫颈癌)等。

1.2 鸡尾酒疗法使艾滋病成为一种慢性病,治愈疗法仍在不断探索

艾滋病治疗的探索发展过程,大概可以分为以下3个阶段:


1)第一阶段:初步探索(1984~1996)——自1984年HIV病毒的发现,上世纪90年代市场上各种抗艾单药(核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂)逐渐开发和推出,但随着HIV耐药性突变、药物副作用明显等缺陷的显现,该部分药物渐渐有点力不从心。


2)第二阶段:鸡尾酒疗法的提出使艾滋病由绝症发展为慢性病(1996~2010s)——1996年鸡尾酒疗法的提出以及后续多款重磅复合制剂的推出,使得艾滋病治疗迈上了新的台阶,患者存活年限大大延长。随着各种创新抗艾药物的研发和鸡尾酒疗法的持续深入应用,艾滋病病毒基本得到控制,坚持用药可显著延长无症状期,从而有效延长感染者的发病周期,使艾滋病演变为一种可控的慢性疾病。


3)第三阶段:从慢性病到逐渐实现治愈艾滋病(2010s~未来)——对于艾滋病治疗的后续发展方向,我们从现在全球各大医药企业对于艾滋病的研发聚焦情况来推论,未来将持续以下三个方向:①寻求能够治愈艾滋病的新药或疗法(基因疗法或许是一个重要方向);②开发艾滋病疫苗从源头上预防HIV的感染;③对现有药物进行改良创新使得疗效和安全性等更佳(如长效化改进等)。

1.2.1 第一阶段:抗艾药的初步探究

早期抗艾药研究主要集中在三个关键酶(即逆转录酶、蛋白酶、整合酶),药物核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂仍是当前的主要用药。参与HIV复制整个周期的特异性酶及作用位点几乎均可以作为抗HIV药物的作用靶点。后期慢慢研究发展至HIV侵入过程中涉及到的受体位点和因子(趋化因子CCR5/ CXCR4、TAT蛋白)。

由于HIV极易发生变异,单一用药下患者容易产生耐药性,逐渐催生多药联用。逆转录酶由于不具有3'→5'外切酶活性而缺乏校对修正能力,使得HIV的突变频率大大提高,配合其强大的复制能力,HIV极易发生变异。在环境作用和药物治疗下,物种进化优胜劣汰,带有有害变异的病毒逐渐被淘汰,带有有利变异的病毒(特别是产生耐药性的个体)具有存活优势而留下,因此HIV容易对现有药物产生耐药性,成为极为顽固的存在。

1.2.2第二阶段:鸡尾酒疗法使艾滋病从绝症发展为慢性病

1996年鸡尾酒疗法的提出,使得艾滋病治疗迈上新台阶,从一种绝症发展为慢性病。鸡尾酒疗法,即“高效抗逆转录病毒治疗”,于1996年由美籍华裔科学家何大一提出,指通过把三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病,每一种药物具有不同的作用机理或针对艾滋病毒繁殖周期中的不同环节,从而避免单一用药产生的抗药性,最大限度地抑制病毒的复制,延缓病程进展。鸡尾酒疗法使得患者潜伏期大幅度拉长,患者若坚持服药,甚至可以与正常人无异,使得艾滋病演变为一种终生服药的慢性病。


鸡尾酒疗法提出后艾滋病的发病和死亡人数呈断崖式下降,已成为当今全球主要疗法。近70%~80%的患者体内HIV病毒随着鸡尾酒疗法治疗而下降,而且由于混合用药,HIV变异而对复合制剂产生耐药性的可能性大大降低,患者能较长时间用药维持病程。从艾滋病病情的数据变化上可以明显看出,1995-1996年鸡尾酒疗法形成和提出之后,艾滋病的发病率和死亡率呈断崖式下降。根据2015年《国家艾滋病诊疗指南(第三版)》,目前我国主要抗反转录病毒治疗方案均为鸡尾酒疗法联合用药。

随着研究的愈发深入,整合酶抑制剂、融合抑制剂、辅助受体拮抗剂等药物的出现为鸡尾酒组合提供了更多的可能性。鸡尾酒疗法的不断完善使得治疗效果逐渐提升、副作用得到一定控制、用药费用逐步降低,患者能接受更好的治疗、拥有更多的用药选择。例如复合制剂Triumeq和Genvoya中都在药物组合中加入了整合酶抑制剂,疗效和安全性得到一定的提升。

目前国际上已有多个鸡尾酒疗法复合制剂的提出,NRTIs 和NNRTIs仍是各个组合中的重要组分。吉利德在抗HIV复合制剂中的积累最深,2015~2016连续推出了3个新的抗HIV复合制剂Genvoya、Descovy和Odefsey。其中Genvoya2017年销售额达36.74亿美元,超越了同司的旧王者Truvada,成为全球抗艾药之首。Truvada销售额为31.34亿美元居第二,GSK/辉瑞的Triumeq 销售额为24.61亿英镑居第三。

由于鸡尾酒疗法属于在剂量疗法上的创新,在机理上并未作改变,因此也具有一定局限性。1)对中晚期患者的疗效一般,因为其免疫系统已被不可逆性地破坏;2)无法彻底治愈艾滋病,只能最大程度延缓病情,如果停药后,残余的HIV病毒会迅速扩增,病情复发;3)具有一定的副作用,而且由于混合多种药物,使得副作用更为复杂;4)费用相对昂贵。

1.2.3 第三阶段:从慢性病到逐渐实现治愈艾滋病

从现有艾滋病疗法的治疗现状和局限性来看,我们认为其未来发展主要有以下几个方向:1)持续寻求能治愈艾滋病的药物和疗法,比如基因治疗;2)通过艾滋病疫苗从患病源头上预防HIV的感染,使其像天花病毒一样逐渐消亡;3)在已有抗艾药物的基础上持续改良,使得疗效更佳、副作用更小、用药更加便捷,比如优化复合制剂组合、研发长效化抗艾药等。


1、基因治疗&免疫治疗:有望成为治愈艾滋病的有效手段。


“柏林病人”让研发者看到通过基因治疗治愈艾滋病的曙光,基因编辑是其中一种可行手段。2007年Timothy Ray Brown在德国接受了针对白血病的治疗后其体内HIV病毒被消灭且停药后并未复发,主要原因是捐赠者的骨髓细胞具有CCR5基因突变(驱动因子CCR5基因突变后,能阻断HIV病毒进入细胞的路径)。其中基因编辑是目前较热门的可行手段,通过CRISPR/Cas9基因编辑技术对HIV病毒的基因进行编辑,使其失去复制感染能力。美国天普大学胡文辉团队以腺相关病毒为载体把CRISPR/Cas9转入HIV感染小鼠体内,引导其在HIV病毒转录区和结构区多个位点进行多靶点基因编辑,2~4周后发现小鼠体内的HIV病毒基因组被有效切除。


免疫治疗也具备治愈艾滋病的可能性,目前研究较多的有抗体疗法和过继细胞疗法。1)抗体疗法:之前已有多项研究表明,通过给HIV感染者注射广谱中和抗体等能诱导免疫系统产生大量抗体,延迟HIV的复发时间。2018年4月26日香港大学公布,医学院研究所研制出新型抗体BilA-SG进行动物实验后,发现其能保护细胞不感染HIV并清除已被感染的细胞。2)过继细胞疗法:从HIV-1感染患者体内分离出CD4+T细胞或CD8+TCM细胞等,对其进行基因修饰,然后在体外培养挑选出具有HIV-1抗性的细胞,进行体外扩增之后回输到患者体内。Van Lunzen团队对10例HAART治疗失败的艾滋病晚期病人回输经过重组逆转录病毒载体修饰的CD4+T细胞,虽然HIV病毒量没有发生明显变化,但是体内CD4+T细胞数目有明显的增加。


艾滋病的基因疗法和免疫疗法仍处于基础研究阶段,但未来潜力巨大。目前这两种疗法治疗艾滋病还处于早期基础研究阶段,暂未有相关药物和可用疗法的出现。但从理论上看,二者均具有攻克艾滋病的可行性的,随着科研的持续深入,很有可能成艾滋病治愈的有效手段。

 

2、艾滋病预防疫苗:从源头上预防HIV病毒的感染。


艾滋病预防疫苗能够避免HIV的感染,一直都是企业研发关注的热点。除了利用新药物和新疗法消灭HIV病毒,研究人员也把视线投向艾滋病预防疫苗,力图从源头上减少感染,使得HIV病毒能像天花病毒一样逐渐消亡。从上个世纪开始就有大量企业布局HIV疫苗领域,但是大多都以失败告终,包括VaxGen的AIDSVax、赛诺菲的ALVAC、默克的MRKAd5HIV-1等。


全球在研HIV预防性疫苗普遍处于临床Ⅰ期和临床Ⅱ期,强生的appROACH临床1/2a期结果良好。NIAID的vCP2438、强生的appROACH、国家疾控中心的艾滋病疫苗(核酸与重组天坛痘苗联用)、Inserm-ANRS的GTU HIV等目前正处于临床Ⅱ期。其中强生在2017年7月公布的appROACH 1/2a期临床试验结果显示,受试者对HIV疫苗的耐受性良好,且100%产生了对抗HIV的抗体。这一结果再次点燃了市场对于HIV预防性疫苗的希望,但后续仍需更多临床试验来验证。

在研的HIV疫苗主要包括HIV灭活疫苗、HIV减毒活疫苗、亚单位疫苗、活载体病毒蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗等,以DNA疫苗居多。DNA疫苗的原理是将带有目的抗原基因的DNA质粒转入机体细胞,借用宿主细胞的表达加工合成有效的抗原分子,已有研究表明其在安全性和有效性上表现均良好,因此是目前HIV疫苗的研发热点,比如GTU HIV、PENNVAX-G、DNA-HIV-PT123等均属于DNA疫苗。


3、长效化抗艾药:低用药频率有利于提高患者依从性,使治疗效果更佳。


艾滋病治疗需要患者终身服药,患者依从性对于治疗效果尤为重要。Craig I.Coleman在研究患者药物依从性时发现,能严格遵从医嘱用药的大概只有57.1%~76.3%的患者,且用药频率越高、依从性越差。根据现有疗法,艾滋病还是一种需要终生服药的疾病,一旦停药或是药效不达标,HIV病毒就很可能无法被有效抑制而肆虐繁殖,重者导致免疫系统崩溃,故提高患者的用药依从性在艾滋病治疗中十分重要。


目前抗艾药的使用基本上都是需要每天服药,总的来看频率还是比较高。部分企业从长效型制剂上寻求突破口,显著降低用药频率,大大提升患者用药依从性。

全球第一个艾滋病长效型新药是台湾中裕新药的Trogarzo(TMB-355),患者可每2周静脉内注射一次。 Trogarzo是一种静脉滴注的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体,与CD4+T细胞受体的第二个胞外区域结合,阻止HIV病毒的入侵。该药2018年3月已获FDA新药上市批准,目前暂未正式上市。

2. 患者需求与官方支持促发展,2022年全球抗艾市场约314~416亿美元

2.1 患者需求与官方支持促发展,2022年全球抗艾市场约314~416亿美元

2.1.1 患者需求与官方支持促发展,2022年全球抗艾市场约314~416亿美元

消灭艾滋病是长期斗争,存量患者规模持续扩大,我们认为艾滋病用药的需求仍在增长。虽然全球范围内(包括中国)都在控制艾滋病并致力于将其消灭,但是从目前患者的增长、现有药物疗效和推广情况、艾滋病新药的研发进展,我们认为这仍是长期的抗争,短期内难以实现。再者,鸡尾酒疗法使得患者寿命延长,存量患者规模持续扩大,持续用药的需求仍在不断增长。


1、增量市场:全球新增HIV感染者略有下降,我国艾滋病发病率却持续走高。


全球范围内,新增HIV感染者数量和艾滋病死亡人数均呈下降趋势,该趋势主要受益于艾滋病防治教育的全球快速推广、全球艾滋病防治工作的全方位铺开和抗逆转录病毒治疗的成熟应用。从联合国艾滋病规划署发布的的《UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013》中,2012年全球新增HIV感染者约230万人,相较于2001年(新增感染人数340万)下降了33%。与此同时,艾滋病死亡人数也在减少,2012年约有160万人死于艾滋病,显著低于2005年(艾滋病死亡230万人)下降了30%。

我国艾滋病发病率和死亡率均在持续增长,且发病率的增速显著高于死亡率的增速。我国国家统计局数据显示,2002~2017年我国艾滋病发病率和艾滋病死亡率不断攀升,2016年艾滋病发病率为4.15/10万,比2012年发病率增长41.6%,死亡率为1.11/10万,比2012年死亡率增长29.1%。

在全球新增感染人数持续下降,而我国的艾滋病发病率却持续走高,我们认为可能的原因如下:


(1)既往HIV感染者陆续进入发病期。这或许与我国21世纪初及以前对于艾滋病防治推广力度不足、相关治疗和支助还未铺开普及有关,未能接受抗逆转录病毒治疗的患者潜伏期平均10年,目前仍属于老患者发病爆发期。


(2)同性传播持续呈高流行水平是重要原因。我国HIV传播途径以性传播为主,2006~2014年性传播占比持续升高,2014年异性传播和同性传播加起来高达92.2%。其中同性传播增速惊人,从2006年的2.5%增长至2014年的25.8%。2008~2012年疾控中心公开数据显示年新增同性传播感染者报告数以约40%的高增长率增长。高发人群哨点监测数据也显示,除男男性行为人群HIV抗体阳性率上升趋势明显外(2012年升至约7%),吸毒者哨点HIV抗体阳性率自2005年后呈现下降趋势(2012降至年约4%),暗娼、孕产妇人群等的HIV抗体阳性率一直保持较低水平(<1%)。


(3)15~24岁学生感染者报告数增幅显著高于整体。2008~2012年年新增15~24岁学生感染者报告数也呈现高速增长趋势,增速保持约30%。从后续各省市公布的最新报告数据来看,这一数字仍在持续增加。2016年北京市卫计委通报艾滋病疫情,15-24岁青年感染者和病人数增幅超过了整体疫情增幅,且男男性接触传播占全部学生病例的88.6%。

2、存量市场:国内外存活HIV感染者和AIDS患者的数量均在增长。


全球范围来看,虽然新增感染人数在下降,但是HIV感染者存量市场仍在不断扩大。2002~2012年全球存活的HIV感染者和AIDS患者数量呈增长趋势,2012年存活HIV感染者约3530万人,主要是因为抗逆转录病毒治疗在全球逐渐铺开,特别是联合国在非洲等艾滋病高发地区采取的一系列人道救助工作。2017年6月联合国常务秘书长阿米娜表示,艾滋病规划署估计全球仍有3670万人有艾滋病毒/艾滋病,目前已有1800多万人得到治疗,但这只占需要治疗的人数的一半。

全球HIV感染者的认知率和治疗率仍在提升,接受治疗的患者总规模增长趋势仍将持续。UNAIDS统计数据显示,全球HIV感染者的知情率和知情者的治疗率都在攀升,前者从2015年的66%增加至2016年的70%,后者从2015年的47%增加至2016年的53%,且预计随着艾滋病防治工作的进一步推进,这两个比例仍将继续提升。这意味着全球范围内接受治疗的患者数量将持续增加,HIV治疗市场规模也在持续扩大。

我国艾滋病患者存量规模在不断扩大,2017年底我国约70.2万名存活的HIV感染者和AIDS患者。根据国家统计局统计的2002~2017年我国艾滋病发病率和艾滋病死亡率情况(图表16),可以明显发现艾滋病发病率的增速远高于死亡率,这意味着每年艾滋病患者数量是在不断累积增加的。而且从年增加患者数量来看,每年新增的数量也呈增长趋势,2017年新增发病人数5.7万人,死亡1.5万人,累计增加4.2万人,存量市场在不断扩大。截止2017年底,中国存活HIV感染者和AIDS病人共计约70.2万例。


随着国内艾滋病防治工作的进行,患者认知率和治疗率也将继续增加,存量患者规模仍有较大扩增空间。我国2015年已有68%的艾滋病患者了解自己的病情,67%知情的艾滋病人得到抗逆转录病毒治疗,91%获得治疗的人体内的病毒量能够受抑制。从全球“90-90-90”目标来看,我国仍有一定的距离,随着向该目标行进,我国HIV治疗的存量患者规模仍有较大的增长空间。

2.1.2 现有药物或易耐药或副作用严重,患者用药诉求未能满足

现有抗艾药物虽能延缓病程进展,但仍无法根治艾滋病。虽然现有艾滋病治疗药物和鸡尾酒疗法已经能有效控制HIV病毒的增殖,使得感染者的寿命大大延长,坚持抗逆转录病毒药物治疗使得患者能够长期享有健康且有益的生活。但是仍然没有药物或疗法能够完全清除HIV病毒,即艾滋病目前仍是无法治愈的疾病。


HIV病毒的高变异频率使得其基因组在传播和繁殖的过程中容易产生突变,单一用药下患者极易产生耐药性。2017年世卫组织发布的艾滋病毒耐药性报告显示,在非洲、亚洲和拉丁美洲抽查的11个国家中,其中6个国家有10%以上接受抗逆转录病毒药物治疗的患者体内都产生了耐药的艾滋病毒毒株。《柳叶刀》的一项研究揭示,在撒哈拉以南非洲地区,接受含替诺福韦药物组合治疗的HIV患者将在治疗的第一年内产生替诺福韦耐药性的比例高达15%,而且随着时间的推移,这个数字还会上升。


虽然鸡尾酒疗法的应用能有效避免单一用药产生的抗药性,但是目前仍做不到一辈子只用一种药物,而且其多药联用的本质也意味着复杂而严重的副作用。2016年我国关于一线药物的五年调查显示,高效抗逆转录病毒治疗艾滋病毒副作用的发生率为36.75%,其中胃肠道反应占48.84%,皮疹、骨髓抑制、脂肪重分布均占11.63%。这些毒副作用一方面使患者的生活水平下降,另一方面也导致患者服药依从性差而擅自停药,而使艾滋病病毒耐药性发生的概率成倍增加。


对于艾滋病治疗,目前没有能够完全治愈的方法、现有药物和疗法因为具有易产生耐药性和高副作用的局限性,并不能完全满足患者的用药诉求。这一现状将持续推动市场更多地研发和推出创新药物,促进艾滋病治疗行业的优胜劣汰、不断发展。

2.2国内外官方高度重视,政策资金全方位支持

2.2.1 国内外官方高度重视,政策资金全方位支持

为提高人们对艾滋病的认识,关爱艾滋病人,世界卫生组织将每年12月1日定为“世界艾滋病日”,联合国艾滋病规划署将每年3月1日定为“世界艾滋病零歧视日”。


联合国自2001年起,每5年都会召开艾滋病问题特别会议,以督促各成员国加大对于艾滋病疫情的重视,并加强艾滋病防治工作。会议通过《关于艾滋病毒/艾滋病问题的承诺宣言》,对过去几年进行总结,并对于未来多年的全球抗艾工作制定目标。虽然历届会议的全球目标都较难实现,但是从全球疫情数据来看会议和宣言是具有积极作用的,各国对于艾滋病的重视程度和防治力度都明显提高。最近一次2016年宣言中,制定了截止2020年的一系列全球目标,包括将全球每年新感染艾滋病毒者降至50万人以下、将每年因艾滋病相关原因而死亡的人数降至50万人以下、为3000万名艾滋病毒感染者提供治疗、消除与艾滋病有关的污名化与歧视行为等,并提出争取2030年在全球范围内结束艾滋病流行的目标。

2014年,国际社会发起了重磅艾滋病“90-90-90”倡议,争取实现对艾滋病疫情控制。“90-90-90”意思是争取到2020年,全球范围内让90%的艾滋病患者了解自己的病情,让90%知情的艾滋病人得到抗逆转录病毒治疗,让90%获得治疗的人体内的病毒量能够受抑制。根据联合国艾滋病规划署在2016年《Ending AIDS,Progress towards the 90–90–90 targets》文件中的披露,已有七个国家、实现了“90-90-90”目标(博茨瓦纳、柬埔寨、丹麦、冰岛、新加坡、瑞典和英国)。2016年全球整体情况为,51%~84%(70%)的艾滋病病毒感染者知道他们的感染状况,其中57%~89%(77%)的人获得了治疗,接受抗逆转录病毒治疗的人群中60%~89%(82%)患者体内的病毒能得到抑制。

2.2.2 国内:免费用药政策先把蛋糕做大,高竞争力抗艾新药具有前景

国务院政策持续关注艾滋病防治工作,几乎每个阶段都会出台新一版的中国遏制与防治艾滋病行动计划,就未来5年艾滋病病情的控制目标、工作重点、政府支持等进行规划。随着多个5年计划的发展,我国艾滋病病情基本已处于控制范围,国家目标更加严苛,从“到2005年底将艾滋病病毒感染者和性病发病人数年增长幅度控制在10%以内”逐渐上升至“十二五”的“到2015年底重点地区和人群艾滋病疫情快速上升的势头得到基本遏制”再到“十三五”的“将我国艾滋病疫情继续控制在低流行水平”。

国家逐年放开艾滋病免费用药人群和药物范围,使更多艾滋病感染者和艾滋病人能够接受治疗。在2016年出台的《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》第四版中,国家再次扩大了艾滋病抗病毒药物治疗的免费人群,并新增了药物利匹韦林及其复合制剂。


1)从历年各版《治疗手册》中的医学入选标准演变过程可以看出,标准是在逐步放宽松的,意味着用药是向越来越多的患者开放,甚至到第四版中所有HIV感染患者都可以接受抗病毒治疗,实现了完全放开的突破。


2)历年各版《治疗手册》的用药范围也会有所调整,部分老药被淘汰,部分新药填补上来,第四版手册中新增了NNRTI利匹韦林及其相关复合制剂“替诺福韦+恩曲他滨+利匹韦林”,加入了利匹韦林的复方制剂在疗效和安全性上均有较大提升,使患者能够接受更好的治疗。

艾滋病免费用药直接纳入各地医保,同时在医保乙类目录中还新增了部分药物。2017年2月出台的新版国家医保目录不仅将现有免费抗艾滋病药物纳入医保,并规定国家免费治疗艾滋病方案内的药品各地不得进行调整,需要直接纳入。同时在医保乙类目录中还新增了部分药物,包括利匹韦林、替诺福韦+恩曲他滨,患者可选择用药的范围扩大,自费用药成本也大大减少。

关于国家免费用药政策的影响,我们认为整体而言对于国内抗艾药市场还是为促进作用,对于创新抗艾药研发企业而言利大于弊。


(1)由国家先把国内抗艾药市场这个蛋糕先做大。国家免费用药的相关政策有利于艾滋病防治、治疗知识的推广,使得我国HIV感染患者的疾病知情率、治疗率迅速提升,国内艾滋病治疗市场得以快速打开,把大蛋糕的基础给准备好了。


(2)高疗效、高安全性、低价的抗艾新药具有市场前景。蛋糕做大了以后,免费用药在市场竞争力上的劣势就会显现出来。目前国家免费用药范围属于较为早期的抗艾药,基本上国家采购的均为国内企业仿制药,这也意味着该部分药价格便宜但疗效欠佳、副作用复杂。这并不能满足以下两类患者的用药诉求,一是对于免费用药产生耐药性或受限于副作用的患者人群,二是经济条件良好而寻求疗效和安全性更佳的药物的患者人群。而且随着生活水平提高,患者治疗意愿和支付能力也在逐渐提高。因此,对于高疗效、高安全性、低价的抗艾新药,我们认为是有市场需求的,而且随着抗艾防治工作的推进和国民生活水平的提高,这一需求是具有市场前景的。

2.3  预计全球抗HIV市场2022年达314~416亿美元,我国市场2027年约175亿元

2.3.1 2016年全球抗HIV市场规模超235亿美元,2022年将达314~416亿美元

2016年全球艾滋病市场规模超235亿美元。2016年全球抗HIV领域专利药物TOP20的市场规模已达235亿美元,同比增长约5%,近两年增速略降。迄今为止,全球范围内可临床使用的抗HIV药物超40个。其中2016年销售额TOP5分别为吉利德的Truvada(35.66亿美元)、Atripla(26.05亿美元)、GSK/Viiv的Triumeq(22.51亿美元),吉利德/Torii的Stribild(19.14亿美元)、强生的Prezista(18.51亿美元),TOP5合计约122亿美元,占TOP20的52%。

2017年全球艾滋病市场整体规模同比增长约6%~9%。2017年抗HIV药物的TOP5销售额约130亿美元(包括Genvoya、Truvada、Triumeq、Atripla、Stribild),相对2016年TOP5增长6.33%。其中吉利德的Genvoya在2017年销售额为36.74亿美元,同比2016年的14,84亿美元增长了148%。因此我们判断2017年艾滋病市场整体规模同比增速约6%~9%。


预计2022年全球抗HIV药物市场规模约为314~416亿元。综合考虑近几年全球艾滋病市场规模的增长趋势、全球各国艾滋病防治力度和“90-90-90”目标的进展,我们预计未来几年艾滋病市场规模的年复合增长率为5%~10%,则计算得2022年全球抗HIV药物市场规模约为314~416亿元。

2.3.2 2016年我国抗HIV市场约18~25亿元,预计2027年能达175亿元

国内抗HIV药物市场分为政府专项渠道供应(国家免费用药范围)和医院自费药两部分。


我国重点城市公立医院抗HIV药物销售额自2012年开始呈下降趋势,2016年回升至2.92亿元。据Menet HDM系统数据,2012-2015年我国重点城市公立医院抗HIV药物市场从2.59亿元下降到2.18亿元,减少15.8%。2016年市场回暖达到2.92亿元,同比上一年增长33.75%。

加上政府采购支出,我国2016年抗HIV药物总市场规模约18~25亿元。我们从中国采购网了解到2017年政府对于国家免费用药范围的抗HIV药物采购费用达6.27亿元,与2016年相比增长27.4%。加上上述国内重点城市公立医院抗HIV药物的销售规模,同时考虑到未计入统计的非重点城市医院和非公立医院的市场,则我国2016年抗HIV药物市场规模为18~25亿元。

预测10年后(即2027年)我国抗艾药市场空间能达到175亿元。


(1)预计2027年我国存活HIV感染者和AIDS患者总数约123.2万人

由疾控中心统计数据得知2017年我国存活HIV感染者和AIDS患者总数约70.2万人,从2012~2016年我国每年新增发病人数的情况(图表23),预计2022年我国存活HIV感染者和AIDS患者总数约94.2万人,2027年将达123.2万人。

(2)预计2027年我国约99.8万人将接受抗HIV药物治疗

假设国际社会目标的90%认知率、90%抗病毒药物治疗在全球实现,2027年我国接受治疗的患者数量约123.2*90%*90%=99.8万人。

(3)预计2027年我国抗HIV市场总规模能达到175亿元

预测2027年仅使用免费用药的患者占80%,仅使用自费用药的患者占5%,两种药兼顾的患者占15%,按照当前单人年用药费用情况,预计2027年我国抗HIV市场整体规模(含政府和医院)能达到175亿元。

3. 吉利德为艾滋病行业霸主,我国创新布局较少

3.1 全球:吉利德占全球50%以上市场,创新能力是行业核心竞争力

在全球艾滋病市场竞争格局中,吉利德是当之无愧的的王者,从2011~2016年市场占有率不断攀升,2016年全球艾滋病市场占有率达54%。吉利德是全球艾滋病治疗领域的龙头,凭借Truvada、Atripla、Genvoya等多个畅销重磅复合制剂多年稳居首位。紧随其后的是葛兰素史克(20%)、强生(10%)、BMS(8%)。

在研格局与当前市场格局相似,吉利德和GSK在研抗HIV药物数量领先各大企业。全球在研抗HIV药物超200个,主要集中于美国各大研究所,包括美国国立卫生研究院(NIH)、美国国家癌症研究所(NCI)、美国国家变态反应与感染性疾病研究所(NIAID)。其次是各大国际药企,按照在研数量的多少依次有吉利德、GSK、ViiV、BMS等,这与全球现有药物的格局极为相似。因此我们判断创新研发能力是企业在抗HIV领域的核心竞争力之一,且全球抗HIV药物的竞争格局在未来较长一段时间并不会有较大改变。

全球目前已有多个已经进临床的在研抗HIV药物,各大药企巨头更是其中的佼佼者,包括吉利德、强生、辉瑞和GSK合资的ViiV。其中进展最快的是ViiV和强生的3个联合用药制剂,正处于临床Ⅲ期。此外还有多个治疗性疫苗、单抗、蛋白酶抑制剂等,处于临床Ⅰ、Ⅱ期阶段。

3.2 我国:抗HIV市场由进口药主导,临床在研1类创新药仅6个

国内HIV药物的集中度高,2016年TOP5药物占据了96.5%的市场份额,仅吉利德的富马酸替诺福韦二吡呋酯片就占领87.7%。可见,我国艾滋病市场市场集中度相当高,且TOP4都是进口药物,包括吉利德的富马酸替诺福韦二吡呋酯片、百时美施贵宝的依非韦伦、GSK的齐多拉米双夫定片、艾伯维的洛匹那韦利托那韦片,排名第五是东北制药的仿制药齐夫多定片。其中,吉利德凭借替诺福韦占据了我国艾滋病市场近90%的份额。

我国已有多家药企布局抗艾药仿制药市场,市场竞争十分激烈。其中齐多夫定和奈韦拉平的布局企业最多,分别为19家和11家,司他夫定、替诺福韦等均有多家企业涉足。在《国务院关于切实加强艾滋病防治工作的通知》中规定,“抗艾滋病病毒药品实行定点生产、统一集中采购,纳入国家药品储备,统一分配调拨,通过全国疾病预防控制网络逐级分发”,这就意味着我国的抗艾药市场中政府采购部分才是大头,仿制药之间的竞争更加白热化。

我国已有多家药企布局抗艾药仿制药市场,市场竞争十分激烈。其中齐多夫定和奈韦拉平的布局企业最多,分别为19家和11家,司他夫定、替诺福韦等均有多家企业涉足。在《国务院关于切实加强艾滋病防治工作的通知》中规定,“抗艾滋病病毒药品实行定点生产、统一集中采购,纳入国家药品储备,统一分配调拨,通过全国疾病预防控制网络逐级分发”,这就意味着我国的抗艾药市场中政府采购部分才是大头,仿制药之间的竞争更加白热化。

4. 建议关注企业

4.1 吉利德:全球抗HIV领域当之无愧的龙头

吉利德科学公司(Gilead Sciences)创立于1987年,总部位于美国加利福尼亚州,是一家以研发为基础,致力于探索、研发和销售创新药物的世界领先生化制药公司。公司以未被满足的医疗需求为导向,不断研发创新产品,专注于艾滋病、肝脏疾病、血液和肿瘤疾病、炎症和呼吸系统疾病以及心血管疾病等治疗领域,在艾滋病治疗领域处于行业领先地位。吉利德2016年的年收入达304亿美元,在《巴伦周刊》2016 年度 500 强企业排行榜中位列第二,2017年跻身全球前十制药企业第八位。


目前吉利德已上市的抗艾药从单一制剂到复合制剂有十余种,基本囊括了抗艾药的所有种类。2017年有4种药物进入全球药物销售额TOP100,而同期TOP100中仅有8种抗HIV药物。

从合作三合一制剂到全自主研发四合一制剂,日服一次颠覆传统服药方式。公司通过自身的研究以及与大学、医学研究机构和全球制药领导企业的合作,迅速而高效地推进科学和临床研究的发展,提高严重疾病新型疗法的水平。公司早期与强生和百时美施贵宝合作研发的两种最早的抗艾药复合制剂Atripla、Complera,因其每日服药一次的便利性迅速得到市场的青睐,Atripla2011年以来销售额连年突破 30亿美元,并在2013年达到36亿美元的顶峰;Complera2014年销售额达到12亿美元,之后两年持续超过14亿美元。之后吉利德依托强大的科研实力自主研发出四合一制剂Stribild然后迅速推向美国市场,在上市后 2 年多的时间内年销售额即逼近12亿,在16年达到接近20亿美元的销售额,迅速抢占市场份额。

高水平制剂、新药频出保证强大的市场竞争力。吉利德致力于开发行业领先的产品,进一步强化将药物送达患者身边的模式、简化治疗方案、改善耐药情况、减轻副作用和实现更显著的功效。从2006年至今,药物研发的速度越来越快,基本1~2年便有新药推出。公司2016年研发出的新型核苷类逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺(TAF)在抗病毒效果和减轻副作用方面明显优于原有的富马酸替诺福韦二吡呋酯片(TDF),因此公司迅速将原有的产品Stribild和Complera的TDF替换为TAF,推出升级版本Genvoya和Odefsey,其中Genvoya成为2017年全球最畅销的抗艾药,销售额达36.74亿美元。


2018年新研发抗艾滋病的复方制剂 Bictegravir/F/TAF通过FDA审批。该复方药物在 3 期临床试验中显示出高病毒学抑制率,并且没有治疗诱发的耐药性,该方案的抗病毒效果、耐受性及有限的药物相互作用为广大 HIV 患者提供了一种有效的新治疗方案,该药有望成为捍卫吉利德在抗艾滋病领域霸主地位的新王牌。

4.2 南京前沿:中国抗艾新药领军企业

前沿生物药业(南京)股份有限公司成立于2002年,是一家专注于艾滋病抗病毒治疗和疼痛等重要治疗领域的创新型生物制药公司,在长效注射抗艾新药的临床开发上处于国际领先地位。经过十六年的深耕细作,前沿生物已拥有具全球知识产权的长效多肽药物研发平台和多个在研产品,包括两个抗艾新药艾博韦泰、单抗3BNC117和一个新型透皮贴片镇痛剂AB001。作为国内抗艾新药的领军企业,承担了国家“十三五”科技重大专项-重大新药创制“艾滋病专项”。

三“千人”引领高水平研发管理团队。公司成功组建了一个专业互补、涵盖公司治理、生产、研发、临床、财务、药事法规、市场、商务和国际业务的管理团队,其中包括3名国家“千人计划”专家,具备20年以上在中国、美国和日本的新药研发、商务拓展和经营管理经验,同时完成了创新药在中国的整个开发过程,积累了完整的经验,为公司可持续的创新发展和商业化成功夯实了基础。

自主研发的艾博韦泰是国内第一个治疗艾滋病的创新药,也是全球第二个长效抗艾新药,有望于2018年或2019年初于中国上市。艾博韦泰靶点独特,其作用位点是病毒外膜的跨膜糖蛋白gp41,通过抑制病毒包膜与人体细胞膜的融合,从而阻断HIV的复制,是一种融合抑制剂。在用药方式上,艾博韦泰是一个低毒多肽类注射药物。艾博韦泰通过在多肽化合物结构上做化学修饰的方式,使其能够在进入人体后与人体白蛋白形成1:1共价键结合,在保持药性的同时,有效地避免了多肽在体内的迅速降解的问题,体内药物浓度能够维持一周以上,具有长效性。在临床疗效上,三期临床数据表明艾博韦泰不仅对主要流行病毒及耐药病毒有效,而且安全长效。艾博韦泰作为长效注射药引领当前全球艾滋病治疗长效化的潮流,将打开一片接近空白的新市场,拥有巨大的利润空间。该药预计2018年下半年能够获得CFDA新药批件,年底或2019年初能够正式在中国上市。


单抗3BNC117联合艾博韦泰打造全球首个长效、全注射配方,有望取代口服。公司从美国授权引进全球权益的3BNC117是目前国际上疗效最好、临床进展最快的广谱中和HIV抗体之一,经过多项美国临床1期和2期试验数据表明,它既可像其他抗病毒药物一样有效抑制HIV病毒复制,还可像肿瘤免疫治疗一样引起人体免疫应答,继而清除被病毒感染的免疫细胞。公司目前联合“3BNC117+艾可宁”打造全球首个长效、全注射新药配方,取代口服,同时在此基础上开发HIV感染免疫疗法,将给抗HIV市场带来新一轮变革。

5. 风险提示

(1)行业增速不达预期;

(2)技术发展不达预期;

(3)新药研发风险。

 

数据支持:钟晓琳、杨荣荣