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Spectrum投资分析报告-Rolontis篇

书呆老李2020-07-31 15:33:17

投资摘要

1. 发热性中性粒细胞减少症是一个非常拥挤的领域,获得批准的药物很多,Pegfilgrastim销售额惊人的背后是其他药物销售额惨淡。

2. Rolontis三期临床试验大概率会成功,但它也面临非常严酷的FDA审评形势。

3. Rolontis这个药的价值并没有被低估,Rolontis三期临床试验结果不会让Spectrum公司股价大涨,老李选择不参与这个催化剂。

4. Spectrum公司股价主要看Poziotinib研发进展。

老李最近忙着离职,目前交接工作告一段落,安心等待各级领导签字。时间自由了,老李会多写点东西,补上这段时间落下的功课。老李曾经讲过Spectrum公司(纳斯达克股票代码:SPPI),雪球上有朋友私信问我怎么看SPPI公司的未来,今天就讲讲我的看法。

SPPI公司拥有6种获得FDA批准的药物和3种在研药物(Rolontis、Poziotinib和Apaziquone)。6种获得批准的药物销售比较稳定,商业价值最大的Poziotinib和前途最黯淡的Apaziquone之前的文章已经介绍过,今天主要讲讲2018年一季度公布三期临床结果的Rolontis。

背景知识一:发热性中性粒细胞减少症

骨髓抑制是最常见的化疗剂量限制性毒性,主要表现之一为嗜中性粒细胞(Neutropenia,人体最多的一种白细胞)减少,临床上称之为化疗引起的嗜中性粒细胞减少症(Chemotherapy-induced Neutropenia)。化疗诱导的嗜中性粒细胞减少症之后,甚至在没有感染的情况下,内源性细胞因子也可能导致发热,临床上称之为化疗引起的发热性嗜中性粒细胞减少症(Chemotherapy-induced febrile neutropenia)。中性粒细胞绝对数目是嗜中性粒细胞减少症的重要指标,发热性中性粒细胞减少则是白细胞减少的极端情况。

上面的内容太学术了,其实只要知道以下几点即可:

1.发热性中性粒细胞减少症是癌症患者化疗最常见的毒副症状;

2.化疗前使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以预防;

3.不预防直接化疗,不同化疗方案、患者自身情况(癌症种类、年龄等)不同,发病几率不同,使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以治疗;

4.发病后治疗,耽误癌症患者后续化疗,医疗费用比较高;癌症患者大规模预防治疗,又有滥用药物的嫌疑;

5.制药公司当然鼓励普遍预防治疗,医保想限制使用,学术界对这个问题进行了大量研究;目前医保占据上风,对粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的使用做出一系列限制,医保的核心目的是省钱,而不是这个病不值得治疗,这一点很重要;

6. 发热性中性粒细胞减少症是一个非常庞大的市场,即使医保做出限制,每年仍在60亿美金以上。

背景知识二:粒细胞集落刺激因子(G-CSF)

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是唯一获得FDA批准的治疗发热性中性粒细胞减少症的药物,它的具体作用机制老李这里就不赘述了。

目前已经上市的粒细胞集落刺激因子有非格司亭(Filgrastim)、培非格司亭(Pegfilgrastim)、利培非格司(Lipegfilgrastim)以及非格司亭生物仿制药。粒细胞集落刺激因子这个有点学术的名字就能看出这类药物属于生物药,已经上市的几个药物英文名字后缀相同,也能知道它们的活性成分是一样的。非格司亭(Filgrastim)第一个获得FDA批准,需要每天注射一次;培非格司亭(Pegfilgrastim)就是在非格司亭(Filgrastim)基础上连接一个PEG链,每次治疗只需注射一针;利培非格司(Lipegfilgrastim)就是在培非格司亭(Pegfilgrastim)基础上再连接一个多肽链,也是每次治疗只需注射一针。看到这里,大家是不是已经明白这个领域新药研发的套路了。不过,这个套路也引发无数扯皮的事,听老李详细说说。

背景知识三:长效和短效粒细胞集落刺激因子优劣之争

非格司亭(Filgrastim)属于短效粒细胞集落刺激因子,虽说需要每天注射一次,其实也就注射5到6次即可,这一点对于癌症患者是可以接受的。老李最初也认为培非格司亭(Pegfilgrastim)仅仅是为了避开专利,获得FDA批准。

学术界对这两个药做了大量对比研究,老李看得也是眼花缭乱,目前得出的结论是:培非格司亭(Pegfilgrastim)疗效确实好一些,虽然很难在单次临床试验得到有统计学意义的结论,不过这种趋势还是能看到的。5年随访数据看,使用培非格司亭(Pegfilgrastim)的患者确实获得更好的生存率。市场也认可了这个结论,目前培非格司亭(Pegfilgrastim)占据了80%的市场份额。

背景知识四:生物药和生物仿制药之争

粒细胞集落刺激因子属于一种生物药,创新生物药监管本身还处于摸索阶段,生物仿制药监管更是一片空白。我们可以简单理解生物药是靠生物工程生产的,和化学药不同,它本身是一个复杂的体系,其他药厂想重复这个体系是很困难的。我们可以类比中药,市面上见到的中药仿制药就很少。

FDA的思路还是延续传统化学药思路,如果是仿制药,就要和原研药一样;如果和原研药不一样,就按创新药申报流程,完成一二三期临床,做出优效。

FDA这种简单粗暴的管理,医保明显是不买账的。奥巴马总统签署《生物制品价格竞争与创新法案》,确立生物仿制药简化申报途径。2010年3月,美国《生物制品价格竞争与创新法案》(简称BPCIA)生效,该法案在公共保健服务法(PHS)中增加了351(k)部分,该部分为生物仿制药的上市申请确定了简化流程,称作351(k)通道。

FDA和医保吵得一塌糊涂,一个药能不能上市主要归FDA管,一个药能不能获得大的销售额主要归医保管。目前看新药上市这块还是FDA比较强势,申报流程还得按FDA规则走,不过FDA也稍微做出一点点让步,生物仿制药完成一二三期临床,不必做出优效。

背景知识五:短效粒细胞集落刺激因子

2006年,非格司亭(Filgrastim)过了专利保护期,结构相对简单的短效粒细胞集落刺激因子,FDA仅批准了两个生物仿制药,Teva公司Granix®和Sandoz公司的Zarxio®。前文也说过短效粒细胞集落刺激因子不是市场主流,仿制药经过复杂的监管,成本已经不低,售价仅比原研药便宜15%,销售额可以说惨不忍睹。

背景知识六:长效粒细胞集落刺激因子

占据市场主流的长效粒细胞集落刺激因子,在美国市场只有培非格司亭(Pegfilgrastim),每年销售额接近50亿美元,前文提到的利培非格司(Lipegfilgrastim)只能在欧洲销售,销售很不理想。

2015年,培非格司亭(Pegfilgrastim)过了专利保护期,结构复杂的长效粒细胞集落刺激因子仿制药就不太幸运了,FDA拒绝了所有仿制药申请。药厂在这方面也就死心了,这方面的研发也就不再投入。目前,所有在研长效粒细胞集落刺激因子都是以创新药向FDA申请,虽然老李看来,他们成分都差不太多,也是被FDA逼得没有办法。

目前最接近于上市的长效粒细胞集落刺激因子就是Spectrum公司的Rolontis,背景知识拉拉杂杂写了这么多,今天的主角总算上场了。

Rolontis作用机制

Rolontis又叫SPI-2012,也是Spectrum公司从韩美药业收购的。Rolontis本质是通过一小段PEG把CSF和Fc蛋白连接上,具体的作用机制就不赘述了。

Rolontis三期临床终点选择

前文解释过,FDA对医保做出部分妥协,新的粒细胞集落刺激因子完成一二三期临床试验,不需要做出优效,和已经上市的培非格司亭(Pegfilgrastim)等效即可。

这类药物一般以“首轮化疗后对严重中性粒细胞减少的持续时间(DSN)”作为主要临床终点。常见的次级终点包括:第2-4轮治疗时的DSN、绝对中性粒细胞数目、发热性中性粒细胞减少发生率、第1-4轮治疗时中性粒细胞数目恢复正常用时等,其中发热性中性粒细胞减少发生率最为重要。

Rolontis三期临床以DSN作为主要终点,以发热性中性粒细胞减少发生率和患者住院时间作为次要终点。

Rolontis二期临床数据

Rolontis二期临床主要终点DSN非劣性P值非常小,可以说这个临床试验是成功的。不过,我们仔细看具体数据,Rolontis疗效略差于对照药Pegfilgrastim。老李前文说过,长效粒细胞集落刺激因子战胜短效粒细胞集落刺激因子,根本原因不在于长效,在于长效粒细胞集落刺激因子疗效略好于短效粒细胞集落刺激因子。

Rolontis二期临床次要终点发热性中性粒细胞减少发生率和患者住院时间,Rolontis疗效略好于对照药Pegfilgrastim,不过这个无统计学意义。

Rolontis三期临床结果预测

Rolontis三期临床采用和二期临床相同的试验方案,三期临床共招募580名患者(Rolontis组290名患者),二期临床相同给药方案36名患者。Rolontis与Pegfilgrastim等效,即可宣布三期临床成功,老李认为这个三期临床成功的可能性还是很大的。

2017年5月,Spectrum公司宣布Rolontis三期临床患者数从580名减少到400名,这可以理解为Spectrum公司管理层对临床试验结果比较有信心。老李向来不太喜欢变更中途变更临床试验方案,变更方案导致悲剧的例子实在太多了。

总结

发热性中性粒细胞减少症是一个非常拥挤的领域,获得批准的药物很多,Pegfilgrastim销售额惊人的背后是其他药物销售额惨淡。老李认为Rolontis三期临床试验大概率会成功,但它也面临非常严酷的FDA审评形势。这个催化剂不会让Spectrum公司股价大涨,老李选择不参与这个催化剂。