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深度报告 | 以贝达药业为例,看中国自主创新药产业大潮

医药魔方数据2019-06-06 18:16:46

本文摘自海通证券深度报告《趋势出现时,总是表现为特例:2018自主创新时代来临》。如需转载,请先与版权方联系。


中国创新药产业大潮来临

十余年积累,中国创新药产业星火燎原。我们认为创新药将是未来十年国内医药投资最重要、弹性最大的主线。展望未来10年,提出以下4个判断:


第一个判断:2018年,国内创新药产业高潮开启


国内创新药产业将于2018年进入爆发期,我们预计将有15-20个自主创新药将在2018-2020年期间以每年4-6个速度的持续密集获批。从2018年开始,丹诺瑞韦、硫培非格司亭(19K)、安罗替尼、呋喹替尼、奈诺沙星(注射液)和吡咯替尼等多个品种的密集获批将不断刺激和强化资本市场对创新药产业趋势的认知。


自主创新药进入III期和NDA品种统计

来源:CDE,各公司官网,海通证券研究所


恒瑞医药合计有7个新药处于III期或NDA阶段,预计Camrelizumab(Anti-PD-1单抗)、吡咯替尼和硫培非格司亭等3个品种销售规模在10亿量级以上;贝达药业、百济神州和和记黄埔均有2个新药处于临床III期,销售规模预计都在10亿量级以上;亿帆医药、正大天晴等多家公司各有1个新药处于III期或NDA阶段。


处于III期和NDA阶段的自主新药(个)



预计超10亿量级销售品种(个)

来源:CDE,各公司官网,海通证券研究所


第二个判断:创新药产业趋势将长期持续,不是昙花一现


从自主创新药申报临床(IND)数量来看:2003-2006年是第一波申报小高潮,2013年则开启了第二波申报大潮。2017年上半年申报数量89个,已经和2016年全年的90个持平。我们预计2013-2018年将有累积超过500个创新药申报临床,并将在2020年后开始陆续进入临床后期和申报上市阶段,保证自主创新药不断获批上市,最终使得创新成为产业的长期趋势。此外,创新药产业的崛起也将给产业配套的CRO和CMO带来趋势性利好。


国产创新药申报数量统计(个)

来源:CDE,各公司官网,海通证券研究所


第三个判断:创新质量提升,2020年将有自主新药美国上市


2020年左右,我们预计将有1-3个自主创新药在美国获批上市,标志着国内创新药产业进入新阶段,创新从国内走向全球。其中和记黄埔的C-MET抑制剂沃利替尼有望为first-in-class品种,百济神州的BTK抑制剂BGB-3111在WM适应症上有望成为me-better品种,贝达药业的ALK抑制剂爱沙替尼有望于2020-2021年在美国获批,成为fast-follow品种。


国产创新药美国临床III期品种统计

来源:clinicaltrials,各公司官网,海通证券研究所


第四个判断:产业核心将从仿制向创新逐渐过渡


过去15年是国内仿制药进口替代以及全民医保带来渗透率极大提高,因此国内仿制药经历了长期的野蛮生长,在以药养医的大环境下,销售成为产业的核心。而2016年以来的审评提速和药监局明确要在2017年底实现的药审正常化将开始改变仿制药产业的格局。


药审提速将加速国内仿制药价下跌。过去10年,由于药审人员不足、申报重复积压以及对批文泛滥的矫枉过正导致仿制药审批速度慢,造成了国内部分仿制药生产厂家较少,叠加以药养医和渠道依赖的国情,最终导致国内部分仿制药价格虚高不下,仿制药费用负担高于发达国家。2015年7月22日以来,CFDA全面向FDA学习借鉴,审批体制和审评速度逐渐向FDA靠拢,叠加医保控费和招标降价等系列措施。我们认为,国内仿制药企产业将逐渐向欧美靠拢:药价水平、毛利率水平、销售峰值水平都将逐渐下行,存量品种增长压力逐渐攀升,部分仿制药企的股价弹性将逐渐变弱。


趋势出现的时候,总是表现为特例。市场总是存在一定侥幸心理,认为仿制药价格可以通过弃标换规格等手段来维护,对2016年以来的显著招标压力存在低估。2016年11月开始药监局在10个月的时间里批准了5个替诺福韦仿制药。2017年5月,正大天晴在江苏省主动将伊马替尼招标价下调到15.4元/粒,福建省中标价12.6元/粒,过去15年最好的抗肿瘤药的日费用开始逼近部分心血管慢病用药。


替诺福韦获批时间

来源:CFDA,海通证券研究所


伊马替尼仿制药中标价(元/粒)

来源:各省招标网站,海通证券研究所


速审评导致量变引起质变。开放竞争导致美国仿制药价格与厂家数量成反比,FDA是仿制药价下滑的核心推手,低成本的中印药企则是配合的主力。2017年(FDA仿制药审批年是第1年9月到第2年9月),尽管FDA同样出现积压,但仿制药批准数量达到了创纪录的937个,较2016年的835个增加了102个。


美国仿制药价持续下滑,中美普药价格部分倒挂。2014年开始,尽管美国仿制药处方量份额在持续提高,但销售金额比例开始连续下滑。快捷药方统计的美国处方药价格指数显示,从2008年到2016年,专利药(Brand)价格上涨208%,而仿制药(Generic)价格下滑74%,同期美国CPI上涨14%。选取美国处方量处于前30的18个口服药物,美国普药价格基本和中国处于同一水平,部分药品价格甚至低于中国。


中美口服普药价格对比(中国最高或最低中标价/美国仿制药药店零售价)

来源:Goodrx(零售终端价),汇率按1美元=6.869元,GPhA,Express Scripts,FDA,海通证券研究所


最终,美国药品支付体系选择溢价为创新药买单,由仿制药负责降低药价,最终导致的结果是:2016年,美国市场创新药的销售额占比达到74%,但处方量占比仅为11%;而仿制药的处方量占比达到了89%,但销售额占比仅为26%;创新成为美国制药产业的核心,也是投资机会最大的板块。


过去十年,由于缺乏产业趋势、自主新药零星获批,二级市场始终在反复炒作创新概念,“基因”、“细胞”、“生物”、“精准”等概念成为替代品。而随着2018年创新药产业高潮真正来临,市场将逐渐开始选择投资能够成长的真创新标的。


2017年,截止9月29日,规模以上医药股涨幅前三的是智飞生物(62.7%)、恒瑞医药(58.1%)和复星医药(49.0%)。如果抛开资金偏好和筹码结构的可观影响,实际上,这3家公司都是A股的创新药标的,其中恒瑞医药是国内毋庸置疑的创新龙头、智飞生物获得了默克的HPV疫苗独家权益以及后续创新疫苗(口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗)的中国权益、复星通过子公司复宏汉霖以及与KITE合作被市场打上了创新的标签。而上半年涨幅较大的龙头白马却部分出现回调。


我们认为:2017年市场可能在产业混沌期无意识地对创新药企进行了价值重估,而当趋势出现时,总是表现为特例,路径依赖强的投资者,也许会错过未来十年回报率最高的创新药大潮。


2017年A股规模以上药企涨幅

来源:Wind(截止2017年9月29日),海通证券研究所


创新药时代,二级市场如何估值?


过去,市场将制药公司统一归类为大消费股,甚至“喝酒吃药”的熊市品种。我们认为,这个观念存在一定的谬误,在创新大潮爆发的当前,即将被颠覆。


我们认为:创新药是科技股,仿制药是高端制造业,部分中药属于泛消费。而从2016-17年以来全市场都在强调的医药只具有结构性行情的深层原因,实际上就是产业开始结构性变化,变化就来源于各子板块属性的价值回归。


制药产业子板块价值回归


一、估值方式变化来源于价值回归,创新药总是先赚估值的钱


创新药和仿制药产业的核心区别在于风险节点的不同。创新药的风险集中在临床阶段,是完全前置的,只要上市往往就是独家产品、可以迅速放量。因此,创新药总是先赚估值的钱,估值提升来自获批上市的概率提高。仿制药的风险集中在市场阶段,是完全后置的,研发投入低而且不会失败,导致竞争激烈。因此,仿制药赚的是EPS的钱,销售越高估值越高,与能否上市无关。


NASDAQ已经普遍认可高估值甚至长期亏损的研发型生物医药、高科技以及互联网企业的估值体系,例如Incyte制药、特斯拉汽车、京东商城等。而近年来国内市场也已经逐渐开始接受互联网和高科技企业的估值方式,但是对于研发投入较高影响到利润表的创新药企仍然存在认知不足。研发投入是企业的未来,投资研发型创新药企投资的是企业的未来。


仿制药赚EPS的钱。Nasdaq上市的仿制药企的毛利率和净利率水平普遍维持在40%和10%左右,绝大多数仿制药品种不具有爆发性,相当部分仿制药的定价甚至低于中国,市场空间较小。因此,投资欧美仿制药企主要是赚EPS的钱,估值弹性较小。目前,国内仿制药企的毛利率和净利率远高于欧美企业,主要是因为国内仿制药价格较高,随着医保招标以及药审提速,预计国内仿制药的价格将持续走低,最终有望和欧美市场接轨。


创新药先赚估值的钱。创新药则不然,创新药天然具有一级市场的特点,尤其是研发型创新药企,没有销售收入,靠融资支撑临床研究,估值随临床试验成功或失败暴涨暴跌。因此,创新药企总是先赚估值的钱,等产品获批后才开始赚EPS的钱。


但由于A股并不鼓励亏损的创新药企上市,市场上绝大多数制药公司业务以仿制药为主,即使是国内创新药企代表恒瑞医药,目前其主要营收仍然来源于仿制药。因此A股市场对创新药企的估值并不熟悉。既然创新药总是先赚估值的钱,那么如何估值成为资本市场的新问题。


以国内投资者较为熟悉的Incyte制药为例说明创新药企的估值水平。


Incyte市值和估值走势

来源:Incyte,Wind,海通证券研究所


鲁索替尼单品种销售额9.64亿美元。Incyte同样只拥有一个自主研发的已上市产品,小分子激酶抑制剂鲁索替尼(Ruxolitinib,商品名Jakafi,2011年获批),用于治疗中度或高危骨髓纤维化, 包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化等适应症。2016年,Incyte营收为11.1亿美元;其中鲁索替尼销售额8.53亿美元,泊那替尼(从Ariad获得欧洲权益)销售额0.30亿美元,鲁索替尼授权费1.11亿美元(欧洲权益授予诺华),获得里程金1.13亿美元。


Incyte营收和研发投入(亿美元)


持续高研发投入,多年全市场最高。2016年,Incyte的研发费用达到5.8亿美元,占总营收的52.6%,而历年其研发费用始终保持在50%以上,远超传统制药巨头20%左右的水平。同样,近10年崛起的新晋制药巨头如Celgene、Regeneron的研发投入始终保持在较高水平。


制药巨头研发投入占比统计

来源:Wind,海通证券研究所


IDO抑制剂支撑Incyte约180亿市值。PD-1/PD-L1类免疫检查点抑制剂单药应答率约为20%左右,和IDO抑制剂联用被认为可能发挥协同效益,提高免疫治疗的应答率。而目前临床进度最快的就是Incyte的IDO抑制剂Epacadostat,正在和Merck、BMS和阿斯利康等公司产品进行联用试验,2017年6月3日,Incyte在ASCO2017大会上公布了ECHO-202研究中晚期NSCLC患者接受Epacadostat和Pembrolizumab联用的临床数据。结果显示,不考虑PD-L1表达水平的NSCLC患者治疗后的客观应答率(ORR)为35%(14/40),其中完全应答5%(2/40),部分应答30%(12/40)。显著高于Keytruda或其他PD-1/PD-L1抑制剂单独使用的应答率水平。


按照2016年鲁索替尼9.64亿美元的销售额(含诺华授权费),给予10倍PS估值,那么IDO抑制剂支撑了Incyte约180亿美元市值。而按照知名医药咨询公司EvaluatePharma测算,预计到2022年,Epacadostat的销售额有望达到17.28亿美元。


二、创新药通行的估值方式:rNPV现金流折现


rNPV也即基于风险调整(risk-adjusted)的现金流折现估值法。主要分为3个阶段:1)Start-Up阶段:通过可比交易、靶点机制、临床前数据、团队等给予初始定价;2)临床阶段:根据I-III成功率、临床数据、竞争格局估值;3)上市后:根据药物销售、适应症拓展、专利期、竞争格局等估值。


现金流折现模型

来源:海通证券研究所


做一个简化的案例对模型进行说明,模型中存在2个随时间的变量,一个是P值,另一个是自由现金流,都随着产品进度变化累积。


rNPV估值模型案例

来源:Wind,海通证券研究所


三、折现模型简化,更适合二级市场使用


但是折现模型的变量较多,不断随时间变化的风险系数和远期折现,二级市场实际操作限制较多,因此,我们对模型做了如下简化(将NPV整合为V公允)。


现金流折现模型简化

来源:海通证券研究所


当V公允形成预期后:概率P值是决定创新药估值的核心因素,而每个阶段的P值预测只在该阶段完成前有意义,完成后P=0或1。


因此:

1)无论如何:临床阶段始终存在P=0或1的博弈。

2)最好结果:赚P值从0.1到1的钱。

3)新的挑战:寻找P值的预期差。


P值的特性直接导致,创新药公司的股价看起来总是受事件驱动(Event-Driven)而暴涨暴跌。而实际上,P值的变化反映的仍然是公司长期价值的变化。


以Ariad为例说明。2012年12月,帕纳替尼获批,Ariad市值达到40亿美元;2013年10月,Ariad中止帕纳替尼与伊马替尼头对头试验,市值跌落到最低4亿多美元;2016年6月,Brigatinib二线临床成功,公司市值回到10亿美元以上;2017年2月,武田以24美元/股的价格全现金收购Ariad所有的公开发行股票,折合市值52亿美元,市值折合人民币约为350亿元。


Ariad市值随事件驱动走势(亿美元)

来源:Wind,Ariad,海通证券研究所


V公允 是动态值,无论在哪个市场, V公允 总是在不断变化的。疗效更好的药品出现(拉帕替尼和T-DM1)、副作用退市又再次上市(Mylotarg)、自身适应症扩展(阿达木单抗)、患者数量累积(伊马替尼)或者减少(索非布韦)、产品涨价和降价、医保支付、医生处方行为、公司经营变化等各种因素不断推动产品竞争格局和潜在市场的变化,并导致V公允的预期差。


当市场存在稳定框架的前提下,V公允 是相对容易确定。对于成熟的欧美市场,主要原则有两条:1)疗效为王、赢家通吃,Best-in-class占据市场的主要份额;2)疗效接近时,先发优势明确,First-in-class占据60%以上的市场、第二个20%、第三个10%,以此类推,例如列汀类降糖药。


列汀类药品2016年销售额(亿美元)

来源:医药魔方数据库,海通证券研究所


但国内目前还没有形成稳定的市场框架,影响产品V公允 的因素还包括也不限于:销售能力(在成熟市场,BMS的销售能力不比Merck强)、医保支付能力、政府事务能力等。因此,国内产品的V公允 更加需要自下而上结合所属公司的基本面来估值。


国内市场以单品销售为主的公司(包括新药为主的贝达药业、我武生物和专科药的信立泰、通化东宝),净利率基本处于35%左右的区间内。预计中长期内,国内创新药的的净利率将长期维持在这一区间。


2017半年报A股主要创新药和专科药企净利率毛利率比较

来源:Wind,海通证券研究所


我们认为,当创新药预期锁定未来市场份额前提下,给予30倍PE、也即10倍左右市销率是适合国内市场的估值水平(当前制药板块35倍PE的估值中枢),也即:V公允 = 10 × Speak(Peak Sale,销售峰值),Speak仍然是存在预期差的值。因此,我们对模型做进一步修正为Value = P × 10 × Speak。


现金流折现模型简化修正

来源:海通证券研究所


最终修正的意义是:1)尽管销售峰值存在预期差,但是让市场更容易形成一致预期。2)消除了折现模型的时间因素,直接得出产品的价值上限。3)隐含了创新药企的平台价值,也即持续的创新变相使得公司的产品具有永续价值。


因此,只有当新药的上市概率越高(P值越接近1)、未来竞争格局越好(锁定市场份额)、创新能力越强时,简化修正模型就越有意义。而对于临床I-II期的产品、扎堆申报的品种、靶点风险较大的品种等情况,简化模型并不适用,必须用折现法估值。


贝达药业管线分析

2017年上半年贝达药业实现营业总收入为4.98亿元,同比下滑3.94%,实现净利润1.37亿元,同比下降35.45%。10月12日,公司发布三季报业绩预告,前三季度归母净利润为1.91-2.16亿元,同比下降38-30%。


当前市场对公司的印象普遍停留在:埃克替尼受到降价和仿制药印象导致公司业绩下滑;研发管线断档,下一个重磅产品不知道何时获批;估值高,PE超过70倍;多位高管离职。


实际上,一年前整个市场都在担心公司后续研发断线断档,但是通过不到一年时间的合作并购,公司研发管线已经蔚然成型。贝达新药研发重点集中于公司最为擅长的肿瘤领域,并开始尝试布局糖尿病等领域。处于临床I到III期的创新药共计6个,其中处于临床III期的品种有2个,为用于非小细胞肺癌的ALK抑制剂爱沙替尼和多种实体瘤以及眼科的抗血管生成抑制剂Vorolanib,均为中美双报品种。处于II期的品种有3个,为用于银屑病的埃克替尼乳膏、用于多种实体瘤的C-MET抑制剂BPI-9016M和即将进入II期的EGFR-T790M抑制剂BPI-15086。此外,生物类似物贝伐单抗也于2017年7月进入临床III期阶段。


贝达药业研发管线进度

来源:贝达药业,海通证券研究所


一、管线关键产品


爱沙替尼


1)提前锁定国内市场,分享欧美市场蛋糕,峰值超30亿。


2016年12月的世界肺癌大会(WCLC2016),2017年5月的欧洲肺癌会议(ELCC2017)上,贝达药业公布了爱沙替尼的II期临床数据。15例225mg组的一线治疗患者中,13例PR,ORR为87%,二线治疗克唑替尼耐药患者的ORR为71%,PFS数据仍不成熟。


2017年5月的欧洲肺癌会议上,贝达药业公布了爱沙替尼针对CNS的I/II期数据。共纳入26例ALK阳性非小细胞肺癌肺癌脑转移患者,给予爱沙替尼(225mg,1次/日)治疗。结果显示,在13例基线具有靶病灶的患者中,ORR为69%(1例完全缓解(CR),疾病控制率(DCR)为100%;在13例基线仅有非靶病灶的患者中,观察到1例CR和8例疾病稳定(SD)。


2017年10月15-18日召开的WCLC2017会议上,贝达药业更新了爱沙替尼一线用药的PFS数据。15例患者,中位PFS为25.6个月,最长的患者超过44个月,其中3位脑转移患者中,1例CR,2例PR,ORR为100%。


克唑替尼是第一个上市ALK抑制剂,PFS为10.9个月,2016年销售额为5.61亿美元。诺华的色瑞替尼PFS为16.6个月,2016年销售额为0.91亿美元,2017年被批准一线适应症。罗氏的艾乐替尼PFS为25.7个月,2016年销售额为1.82亿瑞郎,2017年被批准一线适应症。


ALK抑制剂一线治疗进度和数据对比

资料来源:各公司官网,CDE,海通证券研究所


爱沙替尼和艾乐替尼疗效最好,爱沙替尼有望凭借定价和销售提前锁定国内ALK抑制剂市场。从PFS数据上来看,爱沙替尼和艾乐替尼疗效最好,都超过了2年,因此,未来国内ALK抑制剂市场大概率将由爱沙替尼和艾乐替尼分享。


更重要的是,爱沙替尼在国内采取2线适应症上市的策略,进度有望反超艾乐替尼,如果未来爱莎替尼定价策略合理以及与埃克替尼同科室销售的渠道优势,我们认为,爱沙替尼大概率将占据国内主要ALK抑制剂市场。


2)爱沙替尼预计2019年获批上市


爱沙替尼预计将以2线用药的II期数据直接获批上市。爱沙替尼的注册临床试验为2线用药的II期方案,并于2017年8月4日于药物临床试验信息平台正式公示。试验为《评价X-396胶囊治疗克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究》,招募患者144人,主要终点为ORR,次要终点包括PFS、OS等。PI为中山大学肿瘤防治中心的张力教授。


我们判断,爱沙替尼有望于2017年底完成患者招募(6个月入组时间,2016年国内克唑替尼治疗患者超过1800人),由于以ORR为主要终点,预计将于2018年下半年完成临床试验并提交NDA,有望于2019年中国内获批上市。


爱沙替尼事件节点

来源:贝达药业,海通证券研究所


该方案与艾乐替尼2线获批临床试验相同。2015年,美国FDA批准艾乐替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌,适用于经另一种治疗药物-克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的患者。获批基于2个单臂、多中心I/II期研究。研究一:87名既往接受克唑替尼耐药患者;研究二:138名既往接受克唑替尼治疗耐药患者。主要终点为ORR,次要终点包括PFS、OS等。


3)爱沙替尼将是贝达第一个全球新药,海外有望达到3亿美元


爱沙替尼将是贝达药业第一个全球新药。目前国内自主创新药在美国进行的临床试验较多,但是处于临床III期的品种仅有4个,分别为:健能隆的贝格司亭、贝达药业的爱沙替尼、百济神州的BGB-3111以及康弘药业的康柏西普。


爱沙替尼是第3个ALK抑制剂,有望分享10%的市场份额。2017年,色瑞替尼和艾乐替尼一线治疗先后获批,预计未来克唑替尼市场将被不断压缩。上文中已经对各个产品的PFS进行比较,艾乐替尼的疗效显著优于色瑞替尼和克唑替尼,而爱沙替尼作为疗效和艾乐替尼类似的ALK抑制剂,名义上是第5/6个ALK抑制剂,但从疗效的角度看爱沙替尼可能是第3个一线ALK抑制剂。


一般而言,欧美市场创新药的先发优势非常显著,在疗效接近的情况下,第一个上市药物往往占据60%以上的市场、第二个20%、第三个10%,以此类推。因此,爱沙替尼实作为第3个ALK抑制剂,尽管上市时间(预计2020年)较艾乐替尼(2017年获批一线用药)晚,但是仍然有机会分享10-15%的市场份额,约2亿美元(2016年克唑替尼销售5.61亿美元,我们预计未来二代ALK抑制剂用药时间翻倍,叠加渗透率提高,欧美市场空间有望达到20亿美元)。


同时,爱沙替尼针对色瑞替尼、艾乐替尼以及布格替尼单药以及多药耐药患者,也即3/4线用药,仍然有30%左右的有效率(ORR),也就是说,在欧美市场,除了10-15%的一线用药市场份额外,对于未来艾乐替尼等ALK一直耐药的患者,爱沙替尼仍然有增量市场空间,预计海外合计市场销售额有望达到3亿美元。


ALK抑制剂销售额


爱沙替尼针对3/4线ALK患者疗效

资料来源:IASLC2016,海通证券研究所



4)国内年新发ALK阳性肺癌患者4万,爱沙替尼合计峰值超30亿元


根据中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版),中国NSCLC患者中ALK阳性比例约为3-11%。根据全国肿瘤登记中心主任陈万青教授的统计和预测,2015年中国肺癌患者预计新增73.3万例。综合以上流行病学数据,国内每年新发肺癌ALK阳性患者人数约为4万人左右(取中间值)。


国内年新发ALK阳性肺癌患者测算 

来源:全国肿瘤登记中心,海通证券研究所


克唑替尼PDB样本销售额(万元)

来源:PDB,海通证券研究所


克唑替尼中标价,250m规格每片价格890元,200mg规格每片价格750元,每日2片。PDB样本医院销售数据显示国内销售克唑替尼的平均价格为886元/片。也就是说,国内患者基本上使用的都是大规格克唑替尼,按照买4送8赠药方案(4个月送8个月),实际平均年费用约为:21.26万元。我们测算,按照1比4.5放大后,2016年克唑替尼国内实际销售额约为3.9亿元,治疗患者约1838人,渗透率仅为4.6%。


克唑替尼渗透率测算

资料来源:PDB,海通证券研究所


2019年爱沙替尼上市后,将成为国内克唑替尼耐药患者的唯一选择,放量的速度会超市场预期,第一个完整销售年有望实现3-5亿销售额。由于爱沙替尼将凭借2线II期数据上市,预计进度大概率超过艾乐替尼。也就是说,爱沙替尼将成为国内克唑替尼耐药患者的首选药物,克唑替尼的销售额越大,也就意味着爱沙替尼上市放量越快。累积的耐药患者急需延长寿命是2线用药放量往往比1线快的原因。


更重要的是,爱沙替尼的PFS超过2年,也就是说爱沙替尼的用药时间也将超过2年,上一年使用爱沙替尼的患者第二年仍然存活并继续服药,因此患者是累积的,4万的年新发人数意味着8万的患者基数。预计爱沙替尼2019年上市后,将开始蚕食克唑替尼市场,并通过合理的定价和公司成熟的肿瘤销售渠道,压缩艾乐替尼的市场空间,占据国内主要ALK抑制剂市场份额。


爱沙替尼销售测算(亿元)

资料来源:Cancer Statistics in China, 2015,海通证券研究所


Vorolanib


1)Me-better品种,安全性突出


Vorolanib(X-82、CM082)为2-吲哚酮类靶点特异性抗肿瘤药,与舒尼替尼具有相似骨架结构,为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点为VEGFR和PDGFR。Vorolanib是在对舒尼替尼作用机制和毒副作用充分研究的基础上开发的新一代产品,临床上表现出良好的安全性和治疗效果,是舒尼替尼的Me-better药物,由舒尼替尼的发明人梁从新博士研发。(Chris Liang,普林斯顿理论化学博士,小分子激酶抑制剂领域资深科学家,舒尼替尼发明人,时任Sugen制药药化总监,先被法玛西亚收购,后被辉瑞收购)


Vorolanib在美国已进行了六年多的肿瘤临床研究,超过60个病例完成了1个以上疗程。相同的临床研究在中国的中国医学科学院肿瘤医院、北京大学第一医院和天津肿瘤医院等临床基地同步开展。这些实验共同的特点是耐受性良好,临床研究剂量在50-800mg范围内没出现剂量限制性毒性,也未出现多药耐药情况。


早期临床结果显示,Vorolanib单药对肾癌治疗效果良好。目前正在中美两国开展Vorolanib单药,以及Vorolanib与多西紫杉醇、依维莫司等抗肿瘤药联合用药治疗多种肿瘤的临床研究。


舒尼替尼是转移性肾癌的一线标准用药,为多靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,具有很强的抗血管生成作用。舒尼替尼与IFN-α比较一线治疗转移性肾癌的3期临床实验数据,共750例患者入组。结果显示,舒尼替尼治疗组和对照组的客观缓解率分别为31%和6%;中位无进展生存期(PFS)分别为11个月和5个月;总生存期(OS)分别为28.1和14.1个月。


但是舒尼替尼副作用较大,每服药4周,停药2周,也即4/2给药方案。约30%以上的患者出现腹泻、恶心和乏力。10%的患者出现左心室射血功能下降。约7%以上的患者会出现3~4度的不良反应,主要表现有淋巴细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少等血液学事件及血压升高,约38%的患者因不良反应需中断用药。


Vorolanib的PFS和标准疗法舒尼替尼基本相同,但是ORR更高,同时剂量调整比例和3/4级腹泻比例明显更低,显示出更好的安全性。


肾癌用药PFS比较(月)

来源:贝达药业,各公司官网,海通证券研究所


肾癌用药临床数据对比

 

来源:贝达药业,各公司官网,海通证券研究所


2)Vorolanib肾癌二线治疗对标乐伐替尼,峰值10亿


临床试验登记与信息公示平台显示公司正在进行Vorolanib联合依维莫司治疗既往VEGFR-TKI一线治疗失败的转移性肾癌III期试验,计划在全国招募约390名肾癌患者。我们预计2020年左右有望完成试验获批上市,国内肾癌患者年新发9万人左右,仅肿瘤适应症销售额有望超10亿。


目前,既往接受过抗血管生成治疗(也即二线治疗)的肾癌靶向药有2个,为乐伐替尼(Lenvatinib)联合依维莫司和卡博替尼(Cabozantinib),均为NCCN指南一级推荐药物。


乐伐替尼于2016年5月获FDA批准,由日本卫材开发。获批基于1b/2期临床试验结果,该研究共纳入153例既往接受VEGF靶向治疗的转移性或手术不可切除的RCC患者,给予乐伐替尼和依维莫司联合用药或乐伐替尼、依维莫司单一用药。结果显示,联合用药组无进展生存期为14.6个月,依维莫司单一用药组为5.5个月;联合用药组总生存期25.5个月,依维莫司单一用药组为15.4个月。


目前,乐伐替尼和卡博替尼均未在国内开展肾癌二线临床试验,而Vorolanib已经于2017年1月进入注册研究II/III期临床试验,上市后将独占国内市场。Vorolanib的临床试验方案与乐伐替尼相同,患者规模更大,目标入组人数390例,远超乐伐替尼的153例。


同时,国内以阿帕替尼为代表的抗血管生成药物往往可以进行超标签销售,潜在市场规模颇有想象空间。


3) wAMD适应症为First-in-class品种,潜在市场超50亿美元


年龄相关性黄斑变性(AMD)是引起全球50岁及以上老人失明的最常见原因。10%的AMD为新生血管渗漏型(wAMD),但其引起的失明却占到90%。直接抑制血管内皮生长因子/血小板生长因子(VEGF/PDGF)的药物可对湿性AMD发挥治疗作用。


目前有四种抗VEGF新药(贝伐、雷珠、阿柏西普、康柏西普)已在临床得到广泛应用,表现出良好的治疗效果。2016年,阿柏西普销售额达到56.4亿美元,雷珠单抗销售额为32.8亿美元。但这些药物均为眼底注射给药的生物药,wAMD患者普遍为老年人,每个月或每2-3个月进行玻璃体内注射对医生和患者的治疗负担都很大,依从性较差。如果 Vorolanib的研发获得成功,它将成为全球第一个口服wAMD药物,潜在市场超过50亿美元。


阿柏西普和雷珠单抗销售额(亿美元)

 来源:医药魔方,汇率均按照当前计算,海通证券研究所


Vorolanib治疗wAMD的临床研究在美国进行了3年,美国临床试验已完成了超过50位受试患者的试验,对Vorolanib表现了非常好的耐受性,没有出现重大或剂量限制性毒性。在中国的临床试验也于2015年2月启动,并于2017年1月完成美国II期临床入组,预计将于2018年Q1公布II期临床数据(48-week)。目前已经完成中期(24-week)分析,如果最终II期数据和I期的数据一致,我们预计,有望在2018年中,进入国际多中心III期临床试验阶段。


2015年11月18日,公司于美国眼科学会AAO年会上正式发布了Vorolanib片治疗wAMD的临床I期试验数据。35个成年湿性AMD患者,分为四个剂量水平六个治疗方案进行评估。受试病人群体结果显示出视力增加4.3个字母,视网膜中央凹厚度在24周减少48µm的总体趋势。其中25例完成24周治疗的患者中,60%(15例)的患者不需要任何VEGF药物眼底注射而平均视力改善了 5.3个字母。Vorolanib一般耐受性良好,35个入组患者中有25个完成了完整的24周治疗评估。


2017年6月,公司在美国医学会杂志(JAMA)上发表了Vorolanib用于治疗wAMD的I期临床试验完整数据。在25位接受24周治疗的糖尿病视网膜病(DR)患者中,平均提高3.8个字母,平均注射了0.68次雷珠单抗以防止病情恶化。


贝伐珠单抗类似物


1)贝伐单抗市场空间大,前3家仿制药将通吃市场


贝伐单抗共获批了晚期结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、卵巢癌和脑胶质瘤等7个实体瘤适应症,每年新发相应患者合计约160万人。2016年PDB样本销售额4.3亿元,为国内第三大销售抗体。2017年国家医保谈判后,贝伐表观降价约61.6%(用药4个月后慈善赠药),预计进入各省医保后有望迅速放量。


由于进入国内市场较晚,目前贝伐的销售额小于利妥昔和曲妥珠单抗,但是有望凭借更广阔的患者人数,后来居上成为国内肿瘤领域第一大抗体药物(暂不考虑PD-1单抗)。


国内单抗药样本销售额(亿元)

 

来源:PDB,Cancer Statistics in China 2015,海通证券研究所


贝伐单抗类似物壁垒较高,先获批的3家类似物大概率将通吃仿制药市场:1)费用投入大,贝伐单抗biosimilar的III期试验投入约为2亿元(含购买对照药);2)临床资源有限,医院和临床中心做重复性临床试验的意愿较低;3)招募和临床时间长,不同于口服药的BE试验,招募几十个健康受试者,贝伐单抗III期试验招募患者超过500人,招募时间和临床时间都很长。


2)公司贝伐单抗有望前3个上市,渠道优势助力10亿销售


目前,信达生物、齐鲁制药、东曜药业和贝达药业的贝伐单抗已经进入III期临床阶段(按时间顺序),由于未来第一梯队产品获批时间较为接近,因此,我们预计贝达最大的竞争对手是齐鲁制药,事实上,目前国内肺癌药龙头正是贝达药业(埃克替尼)和齐鲁(培美曲塞、吉非替尼)两家公司。


贝伐单抗仿制药临床进度

 来源:chinadrugtrials,海通证券研究所


我们预计MIL60上市后,凭借公司成熟的肿瘤销售渠道以及产品搭配,销售峰值有望达到10亿元(市场份额12%)。


贝伐单抗销售额预测(亿元)

来源:海通证券研究所预测


二、公司研发整体概况


1)研发投入比例最高,绝对金额可观


2017上半年,贝达药业研发投入0.90亿元,占营收比例高达18.1%,比例为A股药企第一。今年上半年公司累计投入近8亿元获得了多个临床后期产品权益,包括:4.8亿元收购卡南吉获得Vorolanib中国100%权益和wAMD全球市场7%权益,1999.26万美元收购Xcovery公司66.91%股权,1500万美元收购Equinox获得Vorolanib肿瘤适应症全球权益,5000万元从天广实收购贝伐单抗。


A股制药公司2017H1研发费用(亿元)和历年研发投入对比

来源:Wind,海通证券研究所


对于贝达,快速补充临床后期产品线是今年上半年的当务之急,公司以卓越务实的执行力和杰出的项目筛选能力,用短短半年时间,将公司的研发管线扩充到了仅次于恒瑞的水平。同时,自身研发和海外合作仍然在不断推进。


2)自主研发CDK4/6抑制剂有望年内提交IND


公司中报披露,按照2017年公司新药研发的目标,力争实现1个新药项目IND,确定2个候选化合物,新立项3-5个项目。截止半年报,公司新立项的各个项目都取得了一些积极的成果:BPI-16000项目候选化合物的体内外活性良好;BPI-17000项目备选化合物有较好体内药效,下一步准备进行代谢特性鉴定以及安全性初步评价;BPI-18000项目经分子优化后已获有潜力的先导化合物,下一步继续进行体内活性和安全性的筛选;BPI-21000项目候选化合物体内外药效已得到验证,目前正在开展其他临床前研究。


贝达药业临床前新药管线

来源:贝达药业,海通证券研究所


目前进展最快的为BPI-16000项目,为CDK4/6抑制剂,用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。2015-2017年,全球共批准了辉瑞(palbociclib)、诺华(ribociclib)和礼来(abemaciclib)的3个产品。辉瑞的最早于2015年上市,2016年销售额达到21.35亿美元。目前,尚无该类产品在国内获批上市。


Palbociclib销售额(亿美元)

来源:辉瑞年报中报,海通证券研究所


3)与安进合作有望借助国务院鼓励创新大政策继续推进


2013年9月26日,贝达药业与美国安进公司在杭州宣布,经中国政府相关机构的批准,双方筹建的合资公司正式挂牌成立,合资公司的正式名称为贝达安进制药有限公司,总部设在杭州,负责将安进公司抗结直肠癌药物帕妥木单抗(Vectibix、panitumumab、帕尼单抗)引入中国市场。贝达药业将拥有该合资公司51%的权益,安进公司通过其子公司-安进大中华区有限公司拥有该合资公司49%的权益。


由于过去国内药审政策相对保守,导致许多在全球上市的新药迟迟无法国内获批,帕妥木单抗最早于2006年美国上市,但中国仍未获批。贝达安进有望借助国家鼓励创新的政策,继续推进帕妥木单抗国内获批。


2016年,帕妥木单抗全球销售7.78亿美元,美国销售2.29亿美元,日本销售1.68亿美元,中国尚未获批上市。中国每年新发结直肠癌患者人数高达37.63万人,未来有望成为帕妥木单抗的世界第一大市场,类比日本和美国销售额,国内潜在市场空间超过40亿元。


 2016年帕妥木单抗各地销售额(亿美元)

 来源:Amgen,海通证券研究所


结直肠癌年新发患者人数(万人)

来源:Cancer Statistics,海通证券研究所