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全球多肽药物市场研究报告

生物制药小编2019-06-21 20:14:35

多肽一般是指2-100个氨基酸构成的化合物,而多肽类药物是用作疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物,目前已广泛应用于多个疾病领域。

市场规模

据咨询机构Transparency Market Research市场报告,2015年全球多肽药物市场规模199.8亿美元,预计2020年将达到237亿美元,2014-2020年复合增长率为2.8%。然而根据小编的统计,2016年销售TOP10的多肽药物的销售总额已达到171.3亿,比2015年增长了7.3%。由此可以看出多肽药物的发展劲头和未来的市场潜力。


获FDA批准的多肽药物概况

多肽历年获批情况

截止到目前为止,FDA共批准了约60个用于疾病诊断或治疗的多肽类药物(多肽类抗生素除外)。从50年代第一个多肽促肾上腺皮质激素获批开始,10年区间获批多肽药物的数量处于持续的增长中,2010年之后的这6年多里已经有12个多肽药物上市,反映了多肽药物研发的逐渐强化和市场的逐步挖掘(下图剔除了获批时间无法得知的3个多肽)。


多肽制备方法

从已上市药物的起初来源看,最早的药物如促肾上腺皮质激素等是由提取获得,之后出现人工合成的多肽或多肽类似物,如替可克肽、奥曲肽。辉瑞1995年获批的生长激素,则是由基因重组的方式得到。多肽的获得方式趋于多样化。另外,随着技术的发展,已上市的多肽类激素又被以新的方式优化;如胰高血糖素最早于1960年上市,由礼来开发,是由提取获得并以盐酸盐形式成药;而1998年获批的由诺和诺德研发的胰高血糖素则是由基因重组的方式生产。

多肽获得方式

举例

提取

促肾上腺皮质激素,胰高血糖素(礼来)

人工合成

奥曲肽,替可克肽

基因重组

胰高血糖素(诺和诺德),生长激素(辉瑞)

 

靶点及适应症

已上市的这些多肽按靶点分类,主要针对GPCR类膜蛋白,少部分针对酶类靶点,其余类型的靶点暂涉及较少,比较分散(剔除靶点未知的格拉替雷)。

统计结果显示,以GPCR为靶点的多肽有47个,占总数的80%。这些多肽针对的GPCR靶点几乎均为多肽类激素受体,而其中又以促性腺激素释放激素受体、生长激素受体、生长激素抑制激素受体、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体等为主。这是因为大部分多肽药物均是这些受体相应的天然配体及其类似物。早期发现这些体内天然多肽具有重要的生理病理作用,于是这一领域的药物研发长期围绕这些多肽及其结构进行。从另一个角度来看,GPCR蛋白的桶装结构决定了除了小分子以外,多肽比大分子蛋白更具有成药性。


针对酶类靶点的多肽共7个,其中3个针对鸟苷酸环化酶(一类激酶型受体,具有调节平滑肌的功能),奈西立肽用于急性失代偿性心力衰竭的治疗,而利落那肽和今年1月刚刚获批的Plecanatide则用于治疗慢性特发性便秘。其他的酶还包括凝血酶、胰蛋白酶等。归为其他类别的靶点包含钙离子通道、血管紧张素等,目前获批的多肽药物较少。


从适应症来看(用于诊断的多肽单归一类),这些多肽的类别则较为分散,分布在内分泌疾病、肿瘤、糖尿病、罕见病等领域,另外有12种药物只作或主要作诊断用途。


内分泌疾病以生长不足、儿童性早熟、库兴式病等为主,激素分泌异常(过少或过多)是直接发病原因。通常的治疗方法是使用激素或激素类似物,补充激素分泌不足,或者激活或抑制激素的分泌,其中治疗生长不足等生长激素缺乏症的重组生长激素,目前有多家医药公司研发和生产,总销售额目前是整个多肽领域的最高值。除此之外,还有针对多发性硬化症、HIV患者脂肪肝等疾病的药物,其中,Teva公司针对多发性硬化症的格拉替雷是多肽药物中的一枚重磅炸弹。


用于肿瘤治疗的多肽共8个,其适应症为神经内分泌瘤、乳腺癌、前列腺癌等对激素敏感的肿瘤。调控表达在这些类型癌细胞上的相应激素受体的功能,则可以有效缓解病情恶化。目前这一市场容量较大,诺华的奥曲肽、艾伯维的醋酸亮丙瑞林和阿斯利康的醋酸戈舍瑞林目前占据销售额的主要部分,但市场中产品集中度不高,辉凌、Hikma等公司也有涉足。 


而针对糖尿病的多肽的靶点比较集中,除了阿斯利康的普兰林肽针对降钙素受体之外,其余均针对胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体,通过激活该受体促进葡萄糖依赖的胰岛素的分泌。该领域的多肽产品目前被葛兰素史克、阿斯利康、赛诺菲和诺和诺德4家公司拥有,其中阿斯利康的艾塞那肽和普兰林肽早在2005年均获批,诺和诺德的利拉鲁肽则在2010年上市,而葛兰素史克的阿必鲁肽和赛诺菲的利西拉来在2014年和2016年相继上市,显示了该细分市场的竞争趋于激烈。


针对罕见病的多肽共4个,其中艾替班特和Ecallantide针对遗传性血管水肿,谷胱甘肽针对遗传性酶病,梯瓦公司研发的格拉替雷用于多发性硬化症的治疗,同时也是多肽领域的一颗重磅炸弹。


其余的领域靶点和适应症较为分散,市场也相对较小但也有麦迪逊医药的比伐卢定、礼来的特立帕肽等畅销药,这里不再细说。



醋酸格拉替雷(克帕松)是梯瓦公司的拳头产品,近年的销售额趋于稳定且一直位居多肽药物市场的首位。但随着其两代制剂在美国的各项专利逐渐丧失,格拉替雷面临的仿制药竞争将日趋激烈。而早在20154月,Momenta和山德士联合开发的首个克帕松仿制药已获FDA批准,待格拉替雷的相关专利到期,该药即可上市。


利拉鲁肽近几年销售额稳步提升,牢牢占据II型糖尿病领域多肽药物的领导地位。虽然糖尿病领域药物众多,巨头林立,但鉴于市场容量巨大,且诺和诺德拥有品牌效应和注射笔专利的保护,利拉鲁肽的持续强劲不足为奇。当然,利拉鲁肽不乏竞争者,艾塞那肽已占据部分市场空间,赛诺菲的利西拉来也已获批,诺和诺德需要补充如索玛鲁肽这样的新产品以应对长期的竞争。


生长激素市场格局较为分散,生产者众多且不乏大品种。诺和诺德的Norditropin销售额领跑,占据整个市场约35%的份额。其在美国、德国、中国和日本的专利保护将陆续失去,但凭借注射笔的专利,其短期内可能不会面临仿制药的竞争。


奥曲肽最早于1987年上市,1998年诺华推出长效制剂——注射微球,而子公司山德士又做结构改造合成新一代奥曲肽。目前,诺华的奥曲肽销售额仍占据绝大部分市场份额,但太阳制药、梯瓦、迈兰等公司的仿制药已相继获得批准,而诺华奥曲肽的美国专利已于20146月到期,因此其市场前景不容乐观。


礼来的特立帕肽也已获批多年,销售业绩持续提升,目前未见有下滑迹象。其专利将在201812月到期,加之骨质疏松市场因人口老龄化的到来而有扩大的趋势,相信在原研药销售前景乐观的同时,仿制药也会分一杯羹。同时,特立帕肽也可能会受到针对骨质疏松的其他类型药物的外部竞争,如安进的Romosozumab等。

 

小编展望

重磅产品竞争日趋激烈

重组生长激素市场容量一直处于领先地位,由此催生的仿制和改进工作十分火热。已上市的重组生长激素或其修饰版,被辉瑞、礼来、诺和诺德等多家企业拥有且销售业绩不俗;临床研究阶段,梯瓦的AlbutropinCristaliaSomatropin类似药等也已进入三期,诺和诺德的Somapacitan也迅速跟进。可以预见,在这一市场,群雄割据的场面将愈演愈烈。


格拉替雷、奥曲肽、特立帕肽等药物专利纷纷到期,从药物的市场容量和仿制药企业的动作来看,激烈竞争不可避免,未来的博弈将考验原研厂商和仿制药企业的智慧。


糖尿病领域格局整体清晰

赛诺菲目前除了拥有去年7月刚刚获批的利西拉来(与Zealand合作开发)之外,其与韩美药业合作开发的Efpeglenatide也已进入二期临床阶段。鉴于赛诺菲在整个糖尿病领域的巨头地位,相信随着对多肽药物研发的加强,它在这个市场中的分量将大幅提升。


诺和诺德的利拉鲁肽一上市便一骑绝尘,持续处于绝对领先地位。在其产品线上,一周一次注射型索玛鲁肽已向美国和欧盟提交上市申请,口服片剂型索玛鲁肽也已进入三期临床,新药推出与给药方式改进同步进行。强大的研发能力加上已取得的市场地位,将几乎确保诺和诺德在可见的未来仍然稳坐头把交椅。


阿斯利康针对艾塞那肽的改进工作从未间断并有所突破,适应症外推也在持续中,但其糖尿病产品线上没有新的多肽加入;葛兰素史克这边,围绕阿必鲁肽的剂型改进和联合用药研究也正在大规模进行,但糖尿病领域也并非它的重点方向。因此,这两家公司未来将继续在这一市场分一杯羹,但可能无法成为主导。而其余一些涉足糖尿病领域的公司,如默沙东、强生等,在多肽方面还未起势。


给药改进、联合用药让市场朝多层次方向发展

索玛鲁肽注射剂型研发进行的同时,诺和诺德也在尝试口服片剂;阿斯利康在2005年上市艾塞那肽注射液后,又于2014年上市艾塞那肽预装注射笔;诺和诺德在单独上市利拉鲁肽之后,又将其与德谷胰岛素连用,以期改善治疗效果。给药方式的多样化、用药组合的多样化,将有助于公司的差异化竞争,也将有助于满足患者的对个性化治疗的主观和客观需求。


方法创新助推天然毒素多肽的发掘和转化

据估计,全世界约有1000万种毒性生物,平均每种生物能分泌300-400种毒素[1],但只有极少部分为人所熟知,可见这些毒素是一个庞大的有待挖掘的药物宝库。而目前FDA批准上市的天然毒素来源的多肽,如伊兰公司开发成药的齐考诺肽(最早从海蜗牛的毒素中被分离得到,是一种神经元特有的钙离子通道拮抗剂,用于治疗慢性疼痛)、阿斯利康的艾塞那肽(毒蜥蜴唾液中提取的毒蜥外泌肽exendin-4的合成版)等。它们的开发均是基于对其生物学功能的偶然发现和成分的分离鉴定,时间漫长。因此,开发新的筛选方法,以更高的效率发现和优化毒素来源的药用多肽,成为一项极具潜力的工作,受到越来越多的关注。不少科学家在这方面进行积极的探索,如南开大学教授、上海科技大学客座教授张宏恺博士,利用数据库遴选并构建了毒素多肽库,结合细胞表型筛选模型,成功筛选出针对离子通道Kv1.3的活性多肽[2]

另外,随着对药物靶点结构研究的深入,基于结构的药物设计和分子对接等手段也日趋成熟。如同整个制药行业一样,多肽药物领域的研发也将不断地走向精准和高效。




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