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深度阅读:SGLT2抑制剂类降糖药调研报告

医药大世界2021-01-05 11:59:26


引  言

SGLT2抑制剂是近年来除DPP-IV抑制剂外研究最火的靶点,且不断有用于治疗2型糖尿病问世的小分子口服药物。尽管深陷安全性旋涡,但亦陆续有心血管获益证据发布。一种新机制药物的面世,终将要面临并接受时间的考验!随着辉瑞/默沙东的SteglatroErtugliflozin)获美国FDA批准上市,SGLT2抑制剂再次聚焦于行业镁灯光下!!!

 


Ertuglifolzin美国获批上市






20171219日,FDA批准默沙东的ErtugliflozinSteglatro)上市,用于2型糖尿病患者的单药治疗,同时批准上市的还有Ertugliflozin/二甲双胍(Segluromet)以及Ertugliflozin/西格列汀(Steglujan)的复方制剂。Ertugliflozin是全球被批准上市的第7SGLT2抑制剂,美国获准上市的第4SGLT2抑制剂。EMA目前处于在审评状态,201691日,EMA的儿科委员会(PDCO)完成该药用于2型糖尿病的儿科研究计划(PIP)的合规检查,认为PIP符合要求,对于该药在欧洲的获批给出了积极信号。


Ertugliflozin由辉瑞和默沙东共同开发,最早的开发的适应症为糖尿病高血压,后终止。关于2型糖尿病的治疗,共进行了9III期临床试验,其中7项已经完成。一项为期26周的VERTIS MONO试验研究中,评估在经饮食和锻炼控制不佳的2型糖尿病患者中单药使用Ertugliflozin的有效性和安全性。研究数据显示,5mg15mg两种剂量的Ertugliflozin,每天口服一次,HbA1c分别降低0.7%和0.8%,安慰剂组仅为0.2%(p<0.001)。在为期26周的VERTIS SITA试验研究中,5mg15mg两种剂量的Ertugliflozin100mg 西格列汀联合用药,HbA1c分别降低1.6%和1.5%,而安慰剂组仅为 0.6%(p<0.001)。在为期26周的VERTIS MET试验研究中,5mg15mg两种剂量的Ertugliflozin与二甲双胍联用,HbA1c分别降低0.7%和0.9%,而安慰剂组仅为0.2%(p<0.001)。

 

尚未完成的2项临床试验中包含评估Ertugliflozin心血管安全性III期临床试验VERTIS CV研究),试验结束日期为20191031日,试验预计招募8000例伴有心血管疾病的2型糖尿病患者,历时6.1年,主要终点为评估主要不良心血管事件(MACE)的发生率。该项临床试验结果意义重大。恩格列净是该类作用机制中首先发布心血管获益证据的药物,并因此在2016年将用于患有心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡风险的适应症添加入标签中,后续卡格列净(CANVAS研究)也发布心血管获益证据,达格列净心血管安全性试验(DECLARE-TIMI58)预期结束时间为2019429日。

 

Kailyn相信:如果SGLT2抑制剂类药物均能获得心血管获益证据,势必会影响糖尿病治疗指南的制定者,未来的糖尿病治疗指南有可能对患有心血管疾病或心血管疾病高风险的2型糖尿病患者优先推荐使用SGLT2抑制剂类降糖药,因此极有可能颠覆现有糖尿病治疗指南的药物推荐顺序,从而影响整个糖尿病药物的市场格局。

 

2016年全球糖尿病市场格局仍然是胰岛素占据半壁江山,其次是DPP-IV抑制剂和GLP-1受体激动剂,再次是SGLT2抑制剂(不考虑传统口服降糖药)。据Evaluate Pharma预测,到2022年,SGLT2抑制剂类药物将凭借132.6亿美元的年销售额超过DPP-4类药物的117.1亿美元,仅次于胰岛素和GLP-1受体激动剂而跃居第3从而成为最畅销的口服降糖药。由此可见,Evaluate PharmaSGLT2抑制剂心血管获益的特点,以及其不仅要使心血管获益而且还要治疗心衰的野心和前景非常看好。不过,话说回来,全球降糖药未来市场走势如何,市场格局又将如何变化,Kailyn与各位拭目以待!!!

 


SGLT2抑制剂作用机制







-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose cotransporterSGLT)有两种亚型,即SGLT1SGLT2SGLT119608月前捷克科学家罗伯特克·莱恩首先在小肠的黏膜细胞上发现的,是小肠细胞摄取葡萄糖的基础,后来发现SGLT1也存在于肾小管细胞。SGLT2最早是由瑞士伯尔尼大学生物化学家马蒂亚斯·韩天格及其研究团队发现,特异性的存在于肾小管细胞。SGLT2主要表达并作用于肾小球近端小管的S1S2段,调控滤过液中大约90%的葡萄糖,SGLT1S3段调节剩下的10%SGLT2 抑制剂通过选择性地抑制SGLT2,减少近端肾小管葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄来降低血糖浓度。



1  SGLT2抑制剂的作用机制图


SGLT2 抑制剂的作用机制不依赖胰岛素。当胰岛β细胞功能出现不可避免的损害时,SGLT2抑制剂仍能发挥其强有力的降糖作用,而且这种抑制剂并不影响低血糖时体内内源性葡萄糖的生成。基于该特点,SGLT2抑制剂被许多大型医药公司看好,目前全球成功上市的SGLT2抑制剂除Ertugliflozin以外,还有6个,后续将逐一进行简要概述。



全球已上市SGLT2抑制剂概述






1Canagliflozin卡格列净



Canagliflozin原研是日本田边三菱制药,美国和欧盟地区授权给了强生旗下的杨森。2013329FDA批准上市,用于结合饮食与锻炼改善2型糖尿病成人患者的血糖控制,不应用来治疗1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒患者。Canagliflozin美国第一个批准上市SGLT2抑制剂。

 

2017年发布的CANVAS研究结果显示,卡格列净可以显著降低受试者主要复合心血管终点事件发生率,这是既恩格列净发布心血管获益之后的第二个发布心血管获益的SGLT2抑制剂。然而,本研究也坐实了该药增加截肢的风险。20177FDA批准的说明书已经增加下肢截肢风险加倍的黑框警告2016年全球销售金额为14.07亿美元,2017年前3季度全球销售金额为8.04亿美元,业绩下滑原因可能是受其所致肾脏损伤、酮酸中毒以及截肢相关诉讼以及竞品的影响。Evaluate Pharma预测2022年该药全球销售金额将达37.1亿美元,目前来看预测可能偏于乐观。卡格列净是中国获批的第二个SGLT2抑制剂。

 

国内申报情况:药审中心总的受理目录共计73条,除原研进口外,涉及30多家药企进行原料和片剂的原3.1类申报。目前已有包括江苏豪森、江苏先声、山东罗欣、四川科伦、齐鲁制药以及扬子江四川海蓉等30多家药企获得临床批件,除卡格列净片剂的申报哈尔滨珍宝制药也申报了卡格列净和盐酸二甲双胍复方片剂。在药物临床试验登记与信息公示平台查询,除原研公司外,目前仅有江苏豪森有1项开展生物等效性试验的临床试验信息公示。

 

专利:化合物专利CN 200480022007.8在中国驳回和复审,分案目前处于实审状态,晶型专利CN 200780043154.7在中国授权后已被北京蓝丹医药无效,推测田边三菱制药已经提出上诉。


2Dapagliflozin(达格列净)



Dapagliflozin最早由百时美施贵宝原研开发,后来将知识产权以及全球生产销售权利许可给阿斯利康,20121112EMA批准阿斯利康的Dapagliflozin用于治疗2型糖尿病SGLT2类药物中全球首个获批的药物DapagliflozinFDA第二个批准SGLT2抑制剂,用于治疗2型糖尿病,不应用来治疗1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒患者。Dapagliflozin其实是第一个向FDA递交上市申请的该类药物,因膀胱癌风险FDA要求补充临床数据,强生的卡格列净反而首先在美国上市Dapagliflozin的心血管安全性临床试验DECLARE-TIMI58还在进行中,试验结束日期为2019429日,历时6年,试验预计招募17276例(中国200人)确诊心血管疾病或有心血管风险因素的2型糖尿病患者,主要终点为复合终点(心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中)当中的首个发生事件。2016年该药全球销售金额为8.35亿美元,2017年前3季度销售金额为7.42亿美元,分析师预测2020年将达16亿美元。达格列净是我国第一个批准上市的SGLT2抑制剂

 

国内申报情况:药审中心总的受理目录共计71条。除原研进口外,涉及十多家药企进行原料和片剂的原3.1类申报。目前已有包括江苏豪森、安徽联创、北京阳光诺和、石家庄智恒、湖北华世通、南京恩泰、南京卡文迪等十几家药企获得临床批件。在药物临床试验登记与信息公示平台查询,目前仅有阿斯利康(以及阿斯利康和百时美施贵宝联合)的3项信息公示,最近的一项公示日期为20171122日,为达格列净降低心衰患者心衰恶化或CV死亡率影响的研究。


专利:化合物专利CN00816741.9和晶型专利CN200780024135.X中国都已经授权,专利到期日分别为2020102日和2027621日。

 

3Empagliflozin(恩格列净



Empagliflozin原研是勃林格殷格翰,和礼来达成合作协议,2014522EMA批准勃林格殷格翰Empagliflozin结合饮食与锻炼用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。201481日,FDA批准Empagliflozin片结合饮食与锻炼用来改善2型糖尿病成人患者的血糖控制不应用来治疗1型糖尿病患者Empagliflozin是继强生Invokana(卡格列净)和阿斯利康Forxiga(达格列净)之后FDA批准的第3SGLT2抑制剂基于EMPA-REG临床试验结果,FDA2016122日批准Empagliflozin增加一项新的适应症,即用于同时患有心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡风险,是该类药物中首个和唯一一个获批该适应症额药物。全球市场销售额仅从礼来披露的数据来看,恩格列净从2015年的0.6亿美元提升到2.02亿美元。勃林格殷格翰的数据未披露,推测理应也是飞速增长,据EvaluatePharma预测,恩格列净在2022年会成为最畅销的SGLT2抑制剂类降糖药,年销售额达到39亿美元。恩格列净已在中国获批上市。

 

国内申报情况:药审中心总的受理目录共计82条。除原研已上市外,江苏豪森、山东罗欣、四川科伦、江苏奥赛康、正大天晴等30多家企业已分别获得临床批件。除恩格列净(依帕列净)片剂的申报,山东罗欣制药正在申报依帕列净和利格列汀复方片剂的申报。在药物临床试验登记与信息公示平台查询,目前仅有勃林格殷格翰2项信息公示,分别是在射血分数降低性慢性心力衰竭和射血分数保留性慢性心力衰竭患者中中进行III期、随机化、双盲试验。

 

专利:化合物专利CN201310414119.9和晶型专利CN200680011591.6中国都已经授权,专利到期日分别为2025311日和202652日。

 

4Ipragliflozin L-Proline伊格列净L-脯氨酸

 


Ipragliflozin L-Proline由日本安斯泰来(Astellas公司原研,与日本寿制药公司达成合作2014117降糖药SuglatPMDA批准,用于2型糖尿病患者的治疗该药是日本获批用于2型糖尿病治疗的首个SGLT2抑制剂。

 

国内申报情况:药审中心受理目录(伊格列净/伊格列净L-脯氨酸/L-脯氨酸伊格列净片)共计18条,除原研安斯泰来已获得临床批件外,国内7家企业均获得临床批件。在药物临床试验登记与信息公示平台查询暂无数据。

 

专利:化合物专利CN200480006761.2和与L-脯氨酸共结晶体专利CN200780016901.8中国都已经授权,专利到期日分别为2024312日和202744日。

 

5Tofogliflozin Hydrate(托格列净)



Tofogliflozin由罗氏公司(原研日本中外制药被罗氏收购)开发,授权给了兴和制药公司和赛诺菲公司,2014324日在日本获批。国内申报情况:药审中心受理目录(托格列净)共计2条。南京华威独家已获临床批件。药物临床试验登记与信息公示平台查询暂无数据。

 

专利:化合物专利CN200680003329.7和晶型专利CN200980119081.4已经获得授权,专利到期日分别为2026127日和2029619日。

 

6Luseogliflozin(鲁格列净)



Luseogliflozin由日本大正公司原研,与瑞士诺华达成了合作协议。2014324日在日本获批。国内申报情况:国内目前无申报信息。


专利:化合物专利CN200680001915.8已经获得授权,专利到期日为2026110日。




全球研发管线品种






目前除全球已经批准上市的7SGLT2抑制剂降糖药物外,还有多个候选药物处于研发管线,其中包括我国在研的5SGLT2抑制剂类1.1新药。



参考资料和信息来源:

1FDAEMAPMDACFDACDE官方网站

2https://www.clinicaltrials.gov

3EC ChaoRR HenrySGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment. Nature Reviews Drug Discovery , 2010 , 9 (7) :551-559.

4CDE临床试验登记平台

5、各公司官网

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