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高通量测序服务行业深度研究报告

IVD资讯2019-11-07 13:07:17


Nick服务在线


此报告详细描述高通量测序服务行业整体情况,分析竞争格局,指出行业发展方向。在成文过程中,调研多家机构,对一手数据进行分析,得出较切实的结论。


一、主要市场参与者


illumina和life是目前全球最主流的高通量测序设备供应商,罗氏454平台曾经也是主流之一,但是从2013你年开始逐渐淡出市场,2016年全面停止了服务。



图1  全球高通量测序设备市场份额


国内提供基因测序服务的公司众多,华大基因是最早也是规模最大的二代测序服务提供商,此外博奥生物、贝瑞和康、安诺优达和诺禾致源等等,涌现了一批专业的高通量测序服务公司。同时,传统的大型连锁商业实验室也在开始这一领域的布局,比如达安基因、迪安诊断和金域检测等等。


图2  国内部分主要高通量测序服务公司的应用领域


二、市场规模评估


高通量测序产业链上,上游设备和耗材主要掌控在外企手中,但是下游服务市场没有对外企开放,基于高通量测序技术这一新型技术平台,孕育出服务端巨大的市场,NIPT几十亿到百亿元的市场,PGD/PGS百亿元级别的市场,肿瘤将是更大的市场空间,估计百亿元至千亿元的市场空间,这在以前的基因诊断技术平台是难以做到的。


图3  全球高通量测序设备市场份额


三、政策的演变


2014年监管层叫停了一切无证的基因检测服务,无创产筛是临床应用规模最大的无证高通量测序服务项目。随后CFDA和卫计委分别颁布相关政策,对产品和服务纳入相关的监管框架。发改委在2016年发布政策,通过新兴产业重大工程包扩大建立基因检测应用示范中心。


图4  国内高通量测序行业监管分布


(一)产品政策


CFDA关注的是产品合规性。后来陆续给国内部分公司的产品(主要是和国外公司合作的产品)颁发了医疗器械注册证书。目前国内具有高通量测序仪和耗材证书的公司主要有华大基因、华大控股旗下CG公司、博奥生物、达安基因、贝瑞和康与深圳华因康。其中华因康的基因测序仪产品是国产自主研发的;华大基因控股公司华大控股收购了CG公司,该公司产品也在国内取得了基因测序仪产品证书。


合作方来看,华大基因、博奥生物和达安基因在国内取得的基因测序仪和21-三体综合征检测试剂盒是和美国LIFE公司合作的;贝瑞和康产品来自于美国illumina。


图5  国内高通量测序产品正书情况


(二)应用政策


卫计委更关注医疗技术的临床应用。2014年3月份,即CFDA明确了高通量测序产品属性之后,卫计委宣布即将发放二代测序试点牌照,通过试点模式对应用加以管理。通常而言,卫计委临检中心会对独立医学检验所所从事的不同专业组别和技术分别考核,比如血清学、基因扩增和分子生物学等等,但是高通量测序技术作为新型检验技术尚未纳入常规组别,所以通过试点牌照制度作为一种过渡。


2014年年底,卫计委下发了试点牌照通知,主要有四个专业组别:遗传学,产前筛查,植入前胚胎遗传学诊断/筛查,以及肿瘤。部分医院和独立医学实验室都拿到不同专业组别的试点资质。


图6  卫计委和CFDA对测序行业的监管历程


2016年年底,卫计委取消了无创产筛的试点管理制度,纳入实验室室间质评体系认证体系内。


图7  国内部分高通量测序应用资质情况


四、临床应用


基因检测服务主要有4个比较重要的临床应用领域:试管婴儿与无创产前基因检测业务;基于基因检测的药物靶向治疗;用药敏感;未病基因检测(疾病风险评估)。其中主要以无创产前基因检测业务为主。


现在国内基因检测基本都是以医院外包给华大基因、贝瑞和康等独立基因检测服务提供商的模式。基因检测服务主要分为四大步即:采取血样、基因测序、数据分析与最终反馈。这些步骤对实验室的稳定性和操作的专业性具有较高的要求,基于技术、成本等因素的考虑,目前医院自主进行此类基因检测服务的可能性较低,我们预计未来几年内,外包模式(独立实验室)模式将继续保持主流模式地位。


(一)试管婴儿与无创产前筛查——目前最主要及最成熟的基因检测服务;


1、PGD、PGS——试管婴儿胚胎种植前筛查+诊断


PGS是胚胎植入前遗传学筛查(Preimplantation Genetic Screening),在胚胎植入之前,利用PGS对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测,主要检测胚胎的染色体结构、数目的情况是否正常。


PGD是胚胎种植前基因诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis),主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。在精子卵子结合形成受精卵并发育成胚胎后,在其植入子宫前使用PGD技术进行基因检测,使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。目前植入前遗传诊断已经能诊断一些单基因遗传病,比如遗传性耳聋、多囊肾等疾病。


  • 共同点


PGD/PGS两种技术都用于第三代试管婴儿胚胎植入前检查。这两种技术都可以直接筛除有问题的胚胎,从而淘汰不健康的胚胎,挑选正常的胚胎植入子宫,以期获得正常的妊娠,提高患者的临床妊娠率。


  • 异同点


PGS和PGD都是用于筛查移植前胚胎的健康状况,但是最显著的不同是:PGS是一种遗传学筛查,PGD则是诊断。

PGS是遗传学筛查,其针对胚胎所有染色体的筛查,可以查看染色体的对数是否有缺失、形态结构是否正常等。


PGD是基因诊断,主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。目前我国植入前遗传诊断能诊断一些单基因遗传病,比如遗传性耳聋、多囊肾等疾病。这种检查的进行方式与PGS相同,但实验室检查的不是染色体,而是特定的致病突变基因。


为了让非专业人士更好地理解PGD/PGS,我们不妨做个形象的比喻。人类正常细胞有46条染色体,比喻为46条珍珠项链;每条染色体上有很多个基因(总共数万个),比喻为项链上的珍珠。项链(染色体)的数目是否正常决定了个体是否能够存活,或者发生染色体遗传病;珍珠(基因)是否正常决定了是否发生单基因遗传病。PGD就像是珠宝店老板,它关注每一个珍珠是否有瑕疵;PGS就像是珠宝店保安,它的职责只是看好这46条项链,看看有没有多一条或者少一条,有时也能看到某条项链是不是明显多出来一截或者少了一段(大片段重复或缺失),至于单个珍珠的状态,就不是它的职责范围了。


2、NIPT——无创产筛


和PGD/PGS胚胎移植前诊断/筛查不同,NIPT(Non-invasive Prenatal Testing)是在产前进行的无创胎儿检测。NIPT针对的是一些常染色体疾病,最常见的有21三体综合症、Edwards(18三体)综合症和Patau(13三体)综合症。传统的检查方法是通过孕妇B超,发现高危后,再做羊水穿刺,进行诊断,具有一定风险。而无创产前基因检测可通过孕期检查,抽取母体外周血得到胎儿DNA,通过基因检测的方式判断胎儿是否患病,检出率可达99%以上。


市场容量方面我国每年有2000万怀孕母亲,现在平均每次无创产前基因检测费用约为3000元(终端价格),随着技术的发展与检测量的提升,我们若以每次检测费用1500元计算,假设50%的渗透率,估测市场容量为2000万人×50%渗透率×1500元/次=150亿元。


而现在国内市场大小约仅为10亿元左右。在CFDA今年二月份叫停基因检测业务之前,国内主要被华大基因及贝瑞和康垄断,其他公司还包括达安基因,诺和致源,安诺优达等。我们预计2013年华大基因与贝瑞和康的无创体检量均为14万次左右(华大基因略高),按终端价格3000元计算,终端销售额均在4亿元左右。而其他公司如达安基因,诺和致源,安诺优达等总共加总的检测数量约为1万例左右,这其中达安基因占比较高。


今年2月由于受到CFDA叫停影响,除个别地方外,基因检测服务已基本暂停,对今年的业绩收入产生较大的负面影响。目前贝瑞和康一方面申报临床试点,另一方面通过和Illumina合作,申报基因检测设备认证,双线推进基因检测业务在国内的认证。


目前,商业化的NIPT检测,其方法学上基本都是基于孕期母血中的游离DNA(其中胎儿来源的游离DNA,英文缩写为Cff-DNA)。通过对其进行测序(可以是全基因组测序,也可以选择一部分区域进行目标区域测序),以及之后一系列信息分析算法,来判断胎儿是否患有染色体非整倍体异常。


(二)基于基因检测的药物靶向治疗——未来市场前景广阔,但目前处于研究发展初级阶段


基于基因检测的药物靶向治疗是指通过对患者基因组测序,分析确认某致病基因是否突变,从而对该病采取不同的治疗措施。如乳腺癌患者中,25%的患者是由于HER2基因突变造成,而另外75%的患者,是由于其它单个或多基因的突变造成的。美国基因泰克公司的抗肿瘤基因治疗靶向单抗药物赫赛汀(注射用曲妥珠单抗),专门用于治疗25%的HER2基因突变的患者。这时如果这另外75%的患者用赫赛汀治疗乳腺癌将是无效的。因此对乳腺癌患者首先进行基因测序,确认是否是HER2突变,可以很好的对症下药,决定是否使用赫赛汀进行治疗。


但现阶段,基因检测的药物靶向治疗大规模应用还面临诸多困难,主要表现在:


1、科学界对人类基因组的解读刚刚开始,基因和疾病的关联关系研究仍处在比较初级阶段。以癌症为例,除去环境因素,某种癌症的发病往往不是单基因决定的,而是多个癌基因和抑癌基因失调综合作用的结果,是一个复杂的调控网络,所以首先第一点从基因到疾病的单一关联关系就很难确认。(癌症与基因的关联关系有待进一步验证)


2、现在针对某一特定基因的靶向单抗药物数量较少,处于研究发展初期。(针对某一特定基因的靶向单抗药物数量较少)


3、基于基因检测的药物靶向治疗大规模应用需要基于以上两点的大数据支持,而现在我们看到的只是冰山一角。


(三)用药敏感性


中国每年耳聋儿童中有不少是因为药物敏感导致的“一针致聋”。耳聋基因可通过线粒体遗传,耳聋基因阳性的儿童表面看起来完全正常,但只要使用了庆大霉素等氨基糖甙类药物,就会“一针致聋”,若对新生儿在用药前进行耳聋基因检测筛查,则可避免事故的发生。虽然未来市场前景广阔,但目前处于研究发展初级阶段。


(四)未病基因检测(疾病风险评估)——尚属非常初期阶段,需要未来研究支持及大数据支撑


未病基因检测是指通过对人体进行基因测序,结合一些已知的疾病和基因之间的关联数据,“推测”出该个体患某种疾病的概率。基于与1.2基因检测靶向药物相同的原因,以及我们所知的疾病是外界环境和内在基因共同作用的结果,未病基因检测(疾病风险评估)尚属非常初期阶段。在美国,FDA已于2013年底叫停23andMe相关的基因检测服务,而23andMe目前正在向FDA申请注册健康检测类产品。

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