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抗精神病药物调研报告

药事纵横2020-08-10 16:43:30

精神分裂症(Schizophrenia)是一种常见的病因尚未完全阐明的精神病,多起病于青壮年。精神分裂症的症状主要表现在:阳性症状(妄想与幻觉,与现实脱轨),阴性症状(尤其是意志减退、情绪表达减少、社交退缩),情感症状和认知缺陷(图1)。

阳性症状可通过治疗缓解与复发,而阴性症状与认知症状更倾向于迁延为慢性,并造成社会功能受损。据 WHO 报告显示,精神分裂症是导致青壮年致残10大主要致残病种之一。





患病率 & 发病率



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患病率

1993 年对我国 7 个地区进行调查,发现城市总患病率 8.18‰,时点患病率 6.71‰;农村总患病率 5.18‰,时点患病率 4.13‰。发达国家资料时点患病率在 8‰ 左右。1980 年以后,各国报道的精神分裂症患病率研究结果详见表 1。




2

发病率

据 WHO 估计,精神分裂症的年发病率为 0.22‰ 左右。1980 年以后,各国报道的精神分裂症发病率研究结果详见表 2。



据 WHO于 2004 年的调查结果显示,全球精神分裂症患病率为 4%。以此估计,全球目前约有 2100万 精神分裂症患者。我国卫生部提供的资料显示,2002 年我国重症精神疾病患者约 1600 万,其中精神分裂症约 780 万。以伤残调整寿命年(DALY)计算,精神疾病在我国疾病总负担的排名居首位。根据 WHO 推算,我国到 2020 年精神疾病负担将上升至我国疾病总负担的四分之一。



病因&治疗


1

病因

精神分裂症病因复杂。有关精神分裂症的病因学研究将涉及临床遗传学、分子遗传学、脑影像学神经发育和心理社会因素等多个领域。在此不对精神分裂症的病因进行详述。


2

治疗

支持心理治疗,改变患者社会生活环境,提高患者社会适应能力。精神分裂症的治疗需结合患者自身情况进行有效干预。急性阶段以药物治疗为首选,慢性阶段则是在接受药物治疗的同时,更要加强心理疗法。



抗精神分裂症药物发展史


上世纪 50年 代氯丙嗪的发现及其在治疗精神分裂症的应用为精神分裂症的治疗拉开了新的帷幕,此后很快涌现许多抗精神分裂症药物如氟哌啶醇、洛沙平和三氟拉嗪等。不过,这些药物的疗效无明显进步,有些药物还表现出比氯丙嗪更强的不良反应。直到上世纪 60年 代末科学家发现氯氮平在治疗精神分裂症时表现出卓越疗效的同时不会出现锥体外系反应而备受医学界的高度关注。


抗精神分裂症药物的发展经历了三个非常重要的里程碑式时代。以氯氮平的问世为分水岭,如下。


1952年 氯丙嗪:典型抗精神分裂症药物

作用特点:除主要阻断多巴胺 D2 受体外(抗精神分裂作用),还阻断肾上腺素(致体位性低血压)、胆碱(致口干、便秘,排尿困难等)和 H1(致镇静)等受体。

临床效果:改善阳性症状(缓解率约70%),对阴性症状无效,影响认知功能。

副作用特点:严重的锥体外系(EPS)、迟发性运动障碍(TD)危险和高催乳血症。


如今,典型抗精神分裂症药物渐已被非典型抗精神分裂症药物取代。


1989 年 氯氮平:非典型抗精神分裂症药物

作用特点:阻断 D2 受体和 5-HT2 受体。

临床效果:改善阳性症状和阴性症状,较少影响认知功能。

副作用特点:无 EPS 和 TD 潜在危险,严重的血液学疾病,临床中出现患者骤死。


氯氮平在欧美仅用于难治型患者。值得一提的是,直到 2009 年氯氮平才在日本获批上市。不过,氯氮平在中国的临床应用已非常广泛。


1993年 利培酮:新型非典型精神分裂症药物

作用特点:5HT2/D2 受体平衡拮抗剂

临床效果:对阳性症状和阴性症状有效,改善认知功能,重返社会

副作用特点:EPS 较轻,镇静作用低,几无抗胆碱能作用


与典型抗精神分裂症药物相比,非典型抗精神病药物对阳性症状和阴性症状有效,整体安全性更佳,患者耐受性和依从性较好,目前已广泛应用于临床。



获FDA批准上市的非典型抗精神分裂症药物


自利培酮于 1993 年获 FDA 批准上市之后,新型非典型抗精神分裂症药物发展迅速。经整理发现,迄今为止美国 FDA 共批准 14 个非典型抗精神分裂症药物。此外,还有多个非典型抗精神分裂症药物如哌罗匹隆、氨磺必利和布南色林等尽管尚未在美国上市,但现已在全球范围内其它地区或国家上市并已广泛应用。


据悉,在美国上市的这14个非典型抗精神分裂症药物中,有8个已在中国上市,而其它6个大多数已向我国CFDA提出进口注册,预计不久后将粉墨登场(详见表3)。


表3 历年 FDA 批准的非典型抗精神分裂症药物


值得一提的是,在美国FDA批准的上述14个非典型抗精神分裂症药物中,强生竟有3个品种,分别是利培酮、帕利哌酮和帕利哌酮棕榈酸酯。其中,帕利哌酮是利培酮的代谢产物,而帕利哌酮棕榈酸酯则是一种前药,其经肌内注射后由酯酶水解为帕利哌酮进入体循环。帕利哌酮棕和帕利哌酮棕榈酸酯在临床和市场上的成功已成为医药行业改良型创新药的成功典范。


除 2015 年获批的布瑞哌唑、卡立哌嗪和月桂酰阿立哌唑外,另几个药物已应用临床多年。不过,有关上述这些非典型抗精神分裂症药物在临床疗效和副作用方面孰优孰劣的争议从未停止过。受篇幅所限,本文仅对这些非典型抗精神分裂症药物有关副作用方面的特点进行罗列以供大家参考(详见表4)。


表4  非典型抗精神病药不良反应之比较

(Expert Opinion on Drug Safety,Orsolini L,et al.2016)

(图片来源:医脉通)

   


抗精神分裂症药物全球市场


抗精神分裂症药物市场是继抗抑郁药之后最大的精神类药物市场。据悉,抗精神分裂症药物和抗抑郁药物合计约占全球精神类药物市场的 80%。不过,近年来全球抗精神分裂症药物市场几度呈下滑趋势,出现这一局面的主要原因是曾引领全球抗精神分裂症药物市场的五朵金花利培酮,奥氮平,喹硫平,齐拉西酮和阿立哌唑先后相继遭遇专利悬崖所致。来自 EvaluatePharma 数据显示,2015 年全球精神分裂症药物市场仅 112 亿美元,同比增长-13%(详见图2)。

                 

图 2 近 3 年全球抗精神分裂症药物市场


来自 EvaluatePharma 数据显示,近 3 年来引领全球抗精神分裂症药物的主要品牌药物有 Abilify、Invega Sustenna和 Seroquel XR 等(详见表5)。


表5  近 3 年全球各品牌抗精神分裂症药物销售一览


其中,Seroquel XR 是一种缓释片剂,为 Seroquel 的升级版。Invega Sustenna 则是 Invega 的升级版。Invega Sustenna 是全球首个 3 个月给药一次的长效抗精神分裂症药物,其独特的给药方式给精神分裂症患者带来了一种新的治疗方案,且有效提高患者的依从性。


展望


理想的抗精神分裂症药物不仅对阳性症状和阴性症状有效,而且还应改善认知症状和抑郁症状。同时,不良反应小,患者容易耐受。来自汤姆森路透的数据显示,目前有多个抗精神分裂症药物处于研发后期(详见表6)。


其中,百时美-施贵宝的 Lumateperone 在早期的临床试验中因表现出出众的耐受性而备受业内高度关注。精神分裂症药物的副作用与其作用受体有关。Lumateperone 是一种5-HT2A受体拮抗剂、突触前 D2 受体部分激动剂及突触后 D2 受体拮抗剂,还可阻断 5-HT 转运体。此外,Lumateperone 对 D1受体也有亲和力,对 5-HT2B、5-HT2C、H1 及 M 型胆碱能受体则无显著亲和力。


表 6  处于研发后期的抗精神分裂症药物


温馨提醒:有关FDA历年批准的非典型抗精神分裂症药物,若有疏漏欢迎各位热心读者指正。


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